Eltrombopag na umiarkowaną niedokrwistość aplastyczną

Umiarkowana niedokrwistość aplastyczna (MAA) jest chorobą krwi, którą można skutecznie leczyć za pomocą leków immunosupresyjnych. Jednak znaczna liczba pacjentów ma uporczywe cytopenie. Obecnie leczeniem tych pacjentów są regularne transfuzje, które są drogie, niewygodne i wiążą się z poważnymi skutkami ubocznymi związanymi z przeciążeniem żelazem lub cytokinami takimi jak erytropoetyna czy G-CSF, które są drogie i nieskuteczne u wielu pacjentów.

Trombopoetyna (TPO) to białko wytwarzane przez organizm, które jest ważne dla prawidłowej produkcji płytek krwi przez szpik kostny. TPO może również stymulować komórki macierzyste szpiku kostnego do produkcji krwinek czerwonych i białych. TPO nie można podawać doustnie, a jako alternatywę opracowano lek, eltrombopag, który działa w taki sam sposób jak TPO, ale jest stabilny i aktywny po podaniu doustnym. Wykazano, że eltrombopag bezpiecznie zwiększa liczbę płytek krwi u zdrowych ochotników i pacjentów z przewlekłą immunologiczną plamicą małopłytkową (ITP). Został niedawno zatwierdzony przez FDA w trybie przyspieszonym w dniu 20 listopada 2008 r. do leczenia pacjentów z przewlekłą immunologiczną plamicą małopłytkową (ITP), u których odpowiedź na standardowe terapie była niewystarczająca.

Wcześniej wykazaliśmy zachęcające wyniki stosowania eltrombopagu w leczeniu pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną, przy czym u niektórych pacjentów reakcja polegała na zwiększeniu liczby płytek krwi, krwinek czerwonych i krwinek białych. Biorąc pod uwagę te zachęcające wstępne wyniki naszego badania klinicznego z zastosowaniem eltrombopagu w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej (SAA) oraz niską toksyczność i łatwość podawania tego leku, proponujemy obecnie nierandomizowane badanie pilotażowe II fazy dotyczące eltrombopagu u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością aplastyczną z klinicznie istotna małopłytkowość lub niedokrwistość. Pacjenci z MAA mogą nie spełniać kryteriów SAA, ale mimo to mogą być zależni od transfuzji lub mieć istotne objawy cytopenii. Stawiamy hipotezę, że pacjenci z MAA w porównaniu z SAA mogą mieć większe szanse na odpowiedź, ze względu na lepszą resztkową czynność szpiku u pacjentów z MAA w porównaniu z SAA.

Kwalifikujący się pacjenci mogą mieć leczone lub nieleczone MAA, a także liczby spełniające kryteria MAA po częściowej odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne SAA. Uwzględnimy również pacjentów z niewydolnością szpiku kostnego i cytopenią jednoliniową. Odpowiedź na leczenie dla linii krwinek płytkowych definiuje się jako wzrost liczby płytek krwi do 20 000/mikrol powyżej wartości wyjściowej po 16 do 20 tygodniach lub brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 8 tygodni u pacjentów zależnych od transfuzji. W przypadku pacjentów z niedokrwistością (nieprzetoczona hemoglobina mniejsza lub równa 8,5 g/dl) odpowiedzią na leczenie będzie wzrost stężenia Hb o co najmniej 1,5 g/dl po czterech miesiącach, mierzony w co najmniej 2 kolejnych pomiarach i utrzymujący się przez 1 miesiąc lub dłużej bez wspomagania transfuzji LUB u pacjentów zależnych od transfuzji, zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek RCC o 50 procent/8 tygodni w porównaniu z liczbą transfuzji przed leczeniem w poprzednich 8 tygodniach lub niezależność od transfuzji (brak transfuzji przez okres większy lub równy 8 tygodnie). Pacjenci z dowodami na odpowiedź kliniczną w dowolnej linii po 16 tygodniach, ale niespełniający jeszcze pełnych kryteriów odpowiedzi pierwszorzędowego punktu końcowego i którzy tolerują leczenie eksperymentalne, mogą otrzymywać eltrombopag przez dodatkowe 4 tygodnie i zostać poddani ponownej ocenie po 20 tygodniach. W tym czasie, jeśli spełnią kryteria odpowiedzi na pierwszorzędowy punkt końcowy, będą kwalifikować się do udziału w rozszerzonej części badania. Jeśli nie spełnią kryteriów odpowiedzi na pierwszorzędowy punkt końcowy, eltrombopag zostanie przerwany.

Głównym celem jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności doustnego agonisty receptora trombopoetyny (agonisty TPO-R) eltrombopagu u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością aplastyczną lub pacjentów z niewydolnością szpiku kostnego i jednoliniową cytopenią. Cele drugorzędne obejmują analizę częstości występowania i nasilenia krwawień, ewolucji klonalnej do PNH, klonalnej populacji chromosomów w szpiku kostnym, mielodysplazji na podstawie morfologii lub ostrej białaczki oraz wpływu na jakość życia.