Eltrombopag für mittelschwere aplastische Anämie

Moderate aplastische Anämie (MAA) ist eine Blutkrankheit, die mit immunsuppressiven Arzneimitteltherapien wirksam behandelt werden kann. Eine beträchtliche Anzahl von Patienten hat jedoch anhaltende Zytopenien. Gegenwärtig besteht die Behandlung dieser Patienten aus einer regelmäßigen Transfusion, die teuer und unbequem ist und mit schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Eisenüberladung verbunden ist, oder Zytokinen wie Erythropoietin oder G-CSF, die teuer und bei vielen Patienten nicht wirksam sind.

Thrombopoietin (TPO) ist ein körpereigenes Protein, das für die normale Produktion von Blutplättchen durch das Knochenmark wichtig ist. TPO ist möglicherweise auch in der Lage, Knochenmarkstammzellen zur Produktion von roten und weißen Blutkörperchen zu stimulieren. TPO kann nicht oral verabreicht werden, und als Alternative wurde ein Medikament, Eltrombopag, entwickelt, das auf die gleiche Weise wie TPO wirkt, aber stabil und aktiv ist, wenn es oral verabreicht wird. Eltrombopag hat bei gesunden Probanden und bei Patienten mit chronischer immunthrombozytopenischer Purpura (ITP) eine sichere Erhöhung der Thrombozytenzahl gezeigt. Es wurde kürzlich am 20. November 2008 von der FDA eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung von Patienten mit chronischer immunthrombozytopenischer Purpura (ITP) erteilt, die auf Standardtherapien unzureichend angesprochen haben.

Wir haben bereits früher ermutigende Ergebnisse bei der Anwendung von Eltrombopag zur Behandlung von Patienten mit schwerer aplastischer Anämie gezeigt, wobei einige Patienten mit einem Anstieg von Blutplättchen, roten Blutkörperchen und weißen Blutkörperchen darauf ansprachen. Angesichts dieser ermutigenden ersten vorläufigen Ergebnisse in unserer klinischen Studie mit Eltrombopag bei schwerer aplastischer Anämie (SAA) und der geringen Toxizität und einfachen Verabreichung dieses Medikaments schlagen wir jetzt eine nicht randomisierte Phase-II-Pilotstudie mit Eltrombopag bei Patienten mit mittelschwerer aplastischer Anämie vor klinisch signifikante Thrombozytopenie oder Anämie. Patienten mit MAA erreichen möglicherweise nicht die Kriterien für SAA, können aber trotzdem transfusionsabhängig sein oder signifikante Symptome von Zytopenien aufweisen. Wir gehen davon aus, dass Patienten mit MAA im Vergleich zu SAA aufgrund der besseren Restmarkfunktion bei MAA-Patienten im Vergleich zu SAA eine bessere Chance auf ein Ansprechen haben.

Geeignete Patienten können behandeltes oder unbehandeltes MAA haben sowie Anzahlen, die die Kriterien für MAA erfüllen, nachdem sie teilweise auf eine Behandlung mit Immunsuppression für SAA angesprochen haben. Wir werden auch Patienten mit Knochenmarkinsuffizienz und unilineager Zytopenie einbeziehen. Das Ansprechen auf die Behandlung der Thrombozytenlinie ist definiert als Anstieg der Thrombozytenzahl auf 20.000/µl über dem Ausgangswert nach 16 bis 20 Wochen oder als Abwesenheit von Thrombozytentransfusionen für mehr als oder gleich 8 Wochen bei transfusionsabhängigen Patienten. Bei Patienten mit Anämie (nicht transfundiertes Hämoglobin kleiner oder gleich 8,5 g/dl) ist ein Ansprechen auf die Behandlung ein Anstieg des Hb um größer oder gleich 1,5 g/dl nach vier Monaten, gemessen an mindestens 2 seriellen Messungen und anhaltend für 1 Monat oder länger ohne Transfusionsunterstützung ODER für transfusionsabhängige Patienten, Reduktion der transfundierten RCC-Einheiten um 50 Prozent/8 Wochen im Vergleich zur Transfusionszahl vor der Behandlung in den vorangegangenen 8 Wochen oder Transfusionsunabhängigkeit (keine Transfusionen für mehr als oder gleich 8 Wochen). Patienten mit Anzeichen für ein klinisches Ansprechen in irgendeiner Abstammungslinie nach 16 Wochen, die aber noch nicht die vollständigen primären Endpunkt-Ansprechkriterien erfüllen und die die Prüfbehandlung vertragen, können weitere 4 Wochen Eltrombopag erhalten und nach 20 Wochen erneut beurteilt werden. Wenn sie zu diesem Zeitpunkt die primären Endpunkt-Response-Kriterien erfüllen, sind sie berechtigt, am erweiterten Zugangsteil der Studie teilzunehmen. Wenn sie die primären Endpunkt-Ansprechkriterien nicht erfüllen, wird Eltrombopag abgesetzt.

Das primäre Ziel ist die Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit des oralen Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (TPO-R-Agonisten) Eltrombopag bei Patienten mit mittelschwerer aplastischer Anämie oder Patienten mit Knochenmarksversagen und Zytopenie ohne Zelllinie. Sekundäre Ziele umfassen die Analyse der Inzidenz und Schwere von Blutungen, der klonalen Entwicklung zu PNH, der klonalen Chromosomenpopulation im Knochenmark, der Myelodysplasie nach Morphologie oder akuter Leukämie und der Auswirkung auf die Lebensqualität.