Fase I Dose-finding e studio preliminare di efficacia di Istodax® in combinazione con Doxil® per il trattamento di adulti con linfoma cutaneo a cellule T recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

1. In grado di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato.
2. Età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
3. In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
4. Linfoma cutaneo a cellule T recidivato o refrattario, comprovato da biopsia, misurabile, in stadio IB-IVB dopo 2 linee di terapia mirata alla pelle o una precedente linea di terapia sistemica (Nota: la fotoferesi extracorporea sarà considerata una terapia sistemica per questo studio)
5. Tutte le terapie antitumorali, comprese le radiazioni, la terapia ormonale e la chirurgia, devono essere state interrotte almeno 4 settimane prima del trattamento in questo studio. Le uniche eccezioni sono i partecipanti con eritrodermia che hanno assunto corticosteroidi per periodi di tempo prolungati (> 60 giorni) senza modifiche possono continuare l'uso di steroidi sistemici a basso dosaggio (equivalenti a <10 mg al giorno di prednisone) o steroidi topici a bassa potenza sono idoneo per questo studio se la frequenza e il dosaggio degli steroidi non sono cambiati nei 60 giorni precedenti lo studio. Questi partecipanti dovrebbero continuare con la stessa dose di steroidi sistemici/topici per tutto il periodo dello studio a meno che non raggiungano una risposta completa, momento in cui gli steroidi possono essere interrotti. I pazienti sono autorizzati a continuare qualsiasi farmaco con attività nota nei linfomi a cellule T alle dosi pre-arruolamento per condizioni diverse dai linfomi a cellule T (ad esempio, steroidi per la sarcoidosi), purché vi sia evidenza di progressione del linfoma a cellule T mentre i pazienti erano in questi agenti.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 all'ingresso nello studio.

7. Risultati dei test di laboratorio entro questi intervalli:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥750/mm³
   • Conta piastrinica≥75.000/mm³
   • Bilirubina totale ≤ 2 x limite superiore della norma (ULN)
   • ULN e aspartato aminotransferasi (ALT) (SGPT) ≤ 3 x ULN.
   • Creatinina < 2 mg/dL
8. Malattia priva di precedenti tumori maligni da ≥ 5 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali, a cellule squamose della pelle attualmente trattato o del carcinoma in situ della cervice o della mammella. Sono ammissibili i pazienti con carcinoma della prostata in fase iniziale sotto sorveglianza clinica senza terapia
9. Test di gravidanza su siero negativo al momento dell'arruolamento per le donne in età fertile.
10. Per maschi e femmine in età fertile, uso di metodi contraccettivi efficaci durante lo studio per includere 2 metodi di contraccezione, uno dei quali è un preservativo.
11. Aspettativa di vita >90 giorni.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato.
2. Donne incinte o che allattano.
3. Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
4. - Uso di qualsiasi altro farmaco o terapia sperimentale entro 28 giorni dal basale, ad eccezione della terapia topica per la micosi fungoide, che deve essere interrotta 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
5. Pregresso trapianto allogenico di cellule emopoietiche.
6. Precedente trapianto di organi solidi.
7. Esposizione cumulativa alle antracicline superiore a 300 mg/m2 di doxorubicina equivalenti.
8. Infezione virale attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti sieropositivi a causa di una precedente vaccinazione contro il virus dell'epatite B.
9. Sistema nervoso centrale o interessamento meningeo

10. Qualsiasi anomalia cardiaca nota, tra cui:

    • Sindrome congenita del QT lungo
    • Intervallo QTc basale ≥ 480 millisecondi;
    • Infarto del miocardio entro 6 mesi dal Ciclo 1 Giorno 1 (C1D1). Soggetti con una storia di infarto del miocardio tra 6 e 12 mesi prima di C1D1 che sono asintomatici e hanno avuto una valutazione negativa del rischio cardiaco (test da sforzo su tapis roulant, test da sforzo di medicina nucleare o ecocardiogramma da sforzo) dall'evento possono partecipare
    • Altre anomalie ECG significative tra cui blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado di tipo II, blocco AV di 3° grado o bradicardia (frequenza ventricolare inferiore a 50 battiti/min)
    • Malattia coronarica sintomatica (CAD), ad esempio angina canadese di classe II-IV. In qualsiasi paziente in cui vi siano dubbi, il paziente deve sottoporsi a uno studio di imaging dello stress e, se anormale, un'angiografia per definire se è presente o meno CAD
    • Un ECG registrato allo screening che mostri evidenza di ischemia cardiaca (depressione ST ≥2 mm, misurata dalla linea isoelettrica al segmento ST). In caso di dubbio, il paziente deve sottoporsi a uno studio di imaging dello stress e, se anormale, un'angiografia per definire se è presente o meno CAD
    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che soddisfa le definizioni di Classe da II a IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice 10) e/o frazione di eiezione <40% mediante scansione Multigated Acquisition Scan (MUGA) o <50% mediante ecocardiogramma e/o risonanza magnetica
    • Una storia nota di tachicardia ventricolare sostenuta (TV), fibrillazione ventricolare (FV), torsione di punta o arresto cardiaco a meno che non sia attualmente affrontata con un defibrillatore cardioverter impiantabile automatico (AICD)
    • Cardiomegalia ipertrofica o cardiomiopatia restrittiva da trattamento precedente o altre cause
    • Ipertensione incontrollata, cioè pressione sanguigna (BP) di ≥160/95; i pazienti con una storia di ipertensione controllata da farmaci devono assumere una dose stabile (per almeno un mese) e soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione
    • Qualsiasi aritmia cardiaca che richieda un farmaco antiaritmico (escluse le dosi stabili di beta-bloccanti)
    • Qualsiasi riscontro cardiaco ritenuto non ammissibile a discrezione dello sperimentatore
11. Pazienti che assumono farmaci che portano a un significativo prolungamento dell'intervallo QT e non sono in grado di interrompere i farmaci prima del trattamento
12. Uso concomitante di inibitori o induttori del CYP3A4 a meno che non si sia in grado di interrompere il/i farmaco/i prima di iniziare le terapie in studio