Faza I Ustalanie dawki i wstępne badanie skuteczności Istodax® w połączeniu z Doxil® w leczeniu dorosłych z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem skóry T-komórkowym

Kryteria przyjęcia:

1. Potrafi zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody.
2. Wiek ≥18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
3. Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
4. Potwierdzony biopsją, mierzalny, nawracający lub oporny na leczenie chłoniak skórny z komórek T w stadium IB-IVB po 2 liniach terapii ukierunkowanej na skórę lub jednej wcześniejszej linii terapii systemowej (Uwaga: fotofereza pozaustrojowa będzie uważana za terapię ogólnoustrojową w tym badaniu)
5. Cała terapia przeciwnowotworowa, w tym radioterapia, terapia hormonalna i chirurgia, musiała zostać przerwana co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem w tym badaniu. Jedynymi wyjątkami są uczestnicy z erytrodermią, którzy przyjmowali kortykosteroidy przez dłuższy czas (>60 dni) bez zmian, mogą kontynuować stosowanie albo małej dawki steroidu ogólnoustrojowego (co odpowiada <10 mg prednizonu na dobę) albo miejscowego steroidu o małej sile działania. kwalifikują się do tego badania, jeśli częstotliwość i dawkowanie sterydów nie uległo zmianie przez 60 dni przed badaniem. Uczestnicy ci powinni kontynuować przyjmowanie tej samej dawki ogólnoustrojowego/miejscowego steroidu przez cały okres badania, chyba że osiągną całkowitą odpowiedź, kiedy to można przerwać podawanie steroidów. Zezwala się pacjentom na kontynuowanie przyjmowania jakichkolwiek leków o znanej aktywności w chłoniakach z komórek T w dawkach stosowanych przed włączeniem do leczenia chorób innych niż chłoniaki z komórek T (tj. ci agenci.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 na początku badania.

7. Wyniki badań laboratoryjnych w tych zakresach:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥750/mm³
   • Liczba płytek krwi ≥75 000/mm³
   • Bilirubina całkowita ≤ 2 x górna granica normy (GGN)
   • GGN i aminotransferaza asparaginianowa (ALT) (SGPT) ≤ 3 x GGN.
   • Kreatynina < 2 mg/dl
8. Choroba wolna od wcześniejszych nowotworów złośliwych przez ≥ 5 lat, z wyjątkiem aktualnie leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub piersi. Kwalifikują się pacjenci z wczesnym stadium raka gruczołu krokowego pod obserwacją kliniczną bez leczenia
9. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie rekrutacji dla kobiet w wieku rozrodczym.
10. W przypadku mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas badania obejmuje 2 metody antykoncepcji, z których jedną jest prezerwatywa.
11. Oczekiwana długość życia > 90 dni.

Kryteria wyłączenia:

1. Jakikolwiek poważny stan medyczny, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, które uniemożliwiłyby uczestnikowi podpisanie formularza świadomej zgody.
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby uczestniczyć w badaniu, lub utrudnia interpretację danych z badania.
4. Stosowanie jakiegokolwiek innego eksperymentalnego leku lub terapii w ciągu 28 dni od wartości początkowej, z wyjątkiem terapii miejscowej ziarniniaka grzybiastego, którą należy przerwać 14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.
5. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych.
6. Przebyty przeszczep narządu miąższowego.
7. Skumulowana ekspozycja na antracykliny większa niż 300 mg/m2 równoważnika doksorubicyny.
8. Znana czynna infekcja wirusowa ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci, którzy są seropozytywni z powodu wcześniejszego szczepienia przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, kwalifikują się.
9. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego lub opon mózgowych

10. Wszelkie znane nieprawidłowości serca, w tym:

    • Wrodzony zespół długiego QT
    • Wyjściowy odstęp QTc ≥ 480 milisekund;
    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od dnia 1. cyklu 1 (C1D1). Osoby z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie od 6 do 12 miesięcy przed C1D1, u których nie występują objawy i których ocena ryzyka sercowego jest ujemna (test wysiłkowy na bieżni, test wysiłkowy medycyny nuklearnej lub echokardiogram wysiłkowy) od zdarzenia mogą uczestniczyć
    • Inne istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu II, blok AV trzeciego stopnia lub bradykardia (częstość komór mniejsza niż 50 uderzeń/min)
    • Objawowa choroba wieńcowa (CAD), np. dławica piersiowa Kanadyjska klasa II-IV. U każdego pacjenta, co do którego istnieją wątpliwości, należy wykonać badanie obrazowe wysiłkowe i, jeśli nieprawidłowo, wykonać angiografię w celu określenia, czy CAD jest obecna, czy nie.
    • EKG zarejestrowane podczas badania przesiewowego wykazujące objawy niedokrwienia mięśnia sercowego (obniżenie odcinka ST ≥2 mm, mierzone od linii izoelektrycznej do odcinka ST). W razie jakichkolwiek wątpliwości u pacjenta należy wykonać badanie obrazowe wysiłkowe, a w przypadku nieprawidłowości wykonać angiografię w celu ustalenia, czy występuje CAD.
    • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) spełniająca kryteria klasy II do IV według NYHA (New York Heart Association) (patrz Załącznik 10) i/lub frakcja wyrzutowa <40% w badaniu Multigated Acquisition Scan (MUGA) lub <50% w badaniu echokardiograficznym i/lub MRI
    • Znana historia utrzymującego się częstoskurczu komorowego (VT), migotania komór (VF), torsade de pointes lub zatrzymania krążenia, chyba że jest obecnie leczona za pomocą automatycznego wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (AICD)
    • Kardiomegalia przerostowa lub kardiomiopatia restrykcyjna spowodowana wcześniejszym leczeniem lub innymi przyczynami
    • Niekontrolowane nadciśnienie, tj. ciśnienie krwi (BP) ≥160/95; pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami w wywiadzie muszą przyjmować stabilną dawkę (przez co najmniej jeden miesiąc) i spełniać wszystkie pozostałe kryteria włączenia
    • Każda arytmia serca wymagająca leczenia antyarytmicznego (z wyłączeniem stałych dawek beta-adrenolityków)
    • Wszelkie ustalenia dotyczące serca, które według uznania badacza zostaną uznane za niekwalifikujące się
11. Pacjenci przyjmujący leki powodujące znaczne wydłużenie odstępu QT i niezdolni do odstawienia leków przed rozpoczęciem leczenia
12. Jednoczesne stosowanie inhibitorów lub induktorów CYP3A4, chyba że możliwe jest odstawienie leków przed rozpoczęciem terapii w ramach badania