Phase-I-Dosisfindungs- und vorläufige Wirksamkeitsstudie von Istodax® in Kombination mit Doxil® zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem kutanem T-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Kann eine Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
3. Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.
4. Durch Biopsie nachgewiesenes, messbares rezidiviertes oder refraktäres kutanes T-Zell-Lymphom im Stadium IB-IVB nach 2 Linien einer auf die Haut gerichteten Therapie oder einer vorherigen Linie einer systemischen Therapie (Hinweis: Die extrakorporale Photopherese wird für diese Studie als systemische Therapie betrachtet)
5. Jegliche Krebstherapie, einschließlich Bestrahlung, Hormontherapie und Operation, muss mindestens 4 Wochen vor der Behandlung in dieser Studie abgebrochen worden sein. Die einzigen Ausnahmen sind Teilnehmer mit Erythrodermie, die Kortikosteroide über einen längeren Zeitraum (> 60 Tage) ohne Änderung erhalten haben und weiterhin entweder niedrig dosierte systemische Steroide (entspricht < 10 mg Prednison pro Tag) oder niedrig wirksame topische Steroide verwenden können für diese Studie geeignet, wenn sich die Häufigkeit und Dosierung der Steroide 60 Tage vor der Studie nicht geändert hat. Diese Teilnehmer sollten während des gesamten Studienzeitraums mit der gleichen Dosis systemischer/topischer Steroide fortfahren, es sei denn, sie erreichen ein vollständiges Ansprechen, zu dem die Steroide abgesetzt werden können. Die Patienten dürfen alle Medikamente mit bekannter Aktivität bei T-Zell-Lymphomen in den Dosen vor der Aufnahme für andere Erkrankungen als T-Zell-Lymphome (d. h. Steroide für Sarkoidose) weiter einnehmen, solange es Hinweise auf eine Progression des T-Zell-Lymphoms während der Behandlung gibt diese Agenten.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2 bei Studieneintritt.

7. Labortestergebnisse in diesen Bereichen:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥750/mm³
   • Thrombozytenzahl≥75.000/mm³
   • Gesamtbilirubin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • ULN und Aspartataminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 3 x ULN.
   • Kreatinin < 2 mg/dl
8. Krankheit frei von früheren Malignomen für ≥ 5 Jahre mit Ausnahme von derzeit behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust. Patienten mit Prostatakrebs im Frühstadium unter klinischer Überwachung ohne Therapie sind teilnahmeberechtigt
9. Negativer Serum-Schwangerschaftstest zum Zeitpunkt der Einschreibung für Frauen im gebärfähigen Alter.
10. Für Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, Verwendung wirksamer Verhütungsmethoden während der Studie, einschließlich 2 Verhütungsmethoden, von denen eine ein Kondom ist.
11. Lebenserwartung >90 Tage.

Ausschlusskriterien:

1. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben.
2. Schwangere oder stillende Frauen.
3. Jede Bedingung, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
4. Verwendung eines anderen experimentellen Arzneimittels oder einer anderen Therapie innerhalb von 28 Tagen nach Studienbeginn, mit Ausnahme der topischen Therapie gegen Mycosis fungoides, die 14 Tage vor Beginn der Studientherapie abgesetzt werden muss.
5. Vorherige allogene hämatopoetische Zelltransplantation.
6. Vorherige solide Organtransplantation.
7. Kumulative Anthrazyklin-Exposition von mehr als 300 mg/m2 Doxorubicin-Äquivalenten.
8. Bekannte aktive Virusinfektion mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten, die aufgrund einer früheren Hepatitis-B-Virus-Impfung seropositiv sind, sind teilnahmeberechtigt.
9. Beteiligung des zentralen Nervensystems oder der Hirnhaut

10. Alle bekannten Herzanomalien, einschließlich:

    • Angeborenes Long-QT-Syndrom
    • Ausgangs-QTc-Intervall ≥ 480 Millisekunden;
    • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Zyklus 1 Tag 1 (C1D1). Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte zwischen 6 und 12 Monaten vor C1D1, die asymptomatisch sind und seit dem Ereignis eine negative kardiale Risikobewertung (Laufband-Stresstest, nuklearmedizinischer Stresstest oder Stress-Echokardiogramm) hatten, können teilnehmen
    • Andere signifikante EKG-Anomalien einschließlich AV-Block 2. Grades Typ II, AV-Block 3. Grades oder Bradykardie (ventrikuläre Frequenz unter 50 Schlägen/min)
    • Symptomatische koronare Herzkrankheit (KHK), z. B. Angina Canadian Class II–IV. Bei jedem Patienten, bei dem Zweifel bestehen, sollte der Patient einer Belastungsbildgebung unterzogen werden und, falls auffällig, eine Angiographie, um festzustellen, ob eine KHK vorliegt oder nicht
    • Ein beim Screening aufgezeichnetes EKG, das Hinweise auf eine kardiale Ischämie zeigt (ST-Senkung von ≥ 2 mm, gemessen von der isoelektrischen Linie zum ST-Segment). Im Zweifelsfall sollte der Patient einer Belastungsbildgebung und, falls auffällig, einer Angiographie unterzogen werden, um zu bestimmen, ob CAD vorliegt oder nicht
    • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF), die den Definitionen der Klassen II bis IV der New York Heart Association (NYHA) entspricht (siehe Anhang 10) und/oder Ejektionsfraktion <40 % durch Multigated Acquisition Scan (MUGA)-Scan oder <50 % durch Echokardiogramm und/oder MRT
    • Eine bekannte Vorgeschichte von anhaltender ventrikulärer Tachykardie (VT), Kammerflimmern (VF), Torsade de Pointes oder Herzstillstand, sofern nicht derzeit mit einem automatischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (AICD) behandelt
    • Hypertrophe Kardiomegalie oder restriktive Kardiomyopathie durch vorherige Behandlung oder andere Ursachen
    • Unkontrollierte Hypertonie, d. h. Blutdruck (BP) von ≥ 160/95; Patienten mit medikamentös kontrolliertem Bluthochdruck in der Vorgeschichte müssen eine stabile Dosis (seit mindestens einem Monat) erhalten und alle anderen Einschlusskriterien erfüllen
    • Jede Herzrhythmusstörung, die eine antiarrhythmische Medikation erfordert (ausgenommen stabile Dosen von Betablockern)
    • Jeder kardiale Befund, der nach Ermessen des Prüfarztes als ungeeignet erachtet wird
11. Patienten, die Medikamente einnehmen, die zu einer signifikanten QT-Verlängerung führen, und die Medikamente vor der Behandlung nicht absetzen können
12. Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren, es sei denn, es ist möglich, die Medikation(en) vor Beginn der Studientherapien abzusetzen