Nab-Paclitaxel e Bevacizumab o Ipilimumab come terapia di prima linea nel trattamento di pazienti con melanoma in stadio IV che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Prova istologica o citologica di melanoma maligno di stadio IV non resecabile chirurgicamente - compreso quello di origine uveale e mucosale

  • Nota: la biopsia può essere di malattia locoregionale in un contesto di malattia in stadio IV clinicamente evidente; una biopsia del tumore primitivo da sola non soddisfa questo requisito
• Non più di 2 precedenti cicli di terapia sistemica per melanoma metastatico

• Per i pazienti con melanoma metastatico non di origine uveale, determinazione della mutazione V600 dell'omologo virale dell'oncogene B1 (BRAF) del sarcoma murino v-raf utilizzando un metodo di test approvato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) su tessuto tumorale metastatico

  • NOTA: i pazienti con melanoma metastatico di origine uveale non devono sottoporsi a test BRAF formali a causa della bassa probabilità di una mutazione BRAF V600 nel loro tumore metastatico
• Malattia misurabile; nota: la malattia misurabile solo mediante esame fisico non è ammissibile
• Aspettativa di vita >= 4 mesi
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Conta assoluta dei neutrofili >=1500/mL (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione)
• Conta piastrinica >= 100.000 x 10^9/L (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione)
• Emoglobina >= 9 g/dL (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione) (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo requisito)
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto = < 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione); le norme istituzionali sono accettabili
• Bilirubina totale =< 1,5 mg/dL (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione) (eccezione: i pazienti con sindrome di Gilbert documentata possono partecipare nonostante la bilirubina elevata)
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) = < 2,5 x ULN e glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 2,5 x ULN (ottenuta = < 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione )
• Fosfatasi alcalina =<2,5 x ULN (ottenuta =<14 giorni prima della registrazione/randomizzazione); se la metastasi ossea è presente in assenza di metastasi epatiche allora =< 5 x ULN
• Dipstick urinario per proteinuria < 2+ (ottenuto =< 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione) (i pazienti che hanno scoperto di avere >= 2+ proteinuria all'analisi delle urine con dipstick al basale devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare =< 1 g di proteine in 24 ore per essere idoneo)

• Test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione/randomizzazione, solo per donne in età fertile

  • Nota:

    • Donne: sia la paziente che il partner devono utilizzare una contraccezione adeguata durante il trattamento con il farmaco in studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio
    • Maschi: un'adeguata contraccezione deve essere utilizzata sia dal paziente che dal partner durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio; anche gli uomini che hanno un partner in età fertile devono evitare di procreare per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Solo pazienti Mayo Rochester: disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori per scopi di ricerca

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali per risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC)

  • Nota: i pazienti che sono stati sottoposti a terapia per metastasi cerebrali (ad es. resezione chirurgica, irradiazione dell'intero cervello o radiochirurgia stereotassica [SRS] anche se stabili) non sono idonei
• Altri agenti sperimentali =<4 settimane prima della registrazione/randomizzazione
• Terapia antitumorale (compresa l'immunoterapia) =<4 settimane prima della registrazione/randomizzazione; eccezione: adiuvante Leukine =< 14 giorni prima della registrazione/randomizzazione

• Precedente trattamento in ambito adiuvante o metastatico con uno dei seguenti:

  • Agenti che interrompono l'attività del VEGF o prendono di mira il recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR);
  • ipilimumab;
  • Oppure regimi chemioterapici a base di taxani (inclusi paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel o nab-paclitaxel)
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa = <4 settimane prima della registrazione/randomizzazione; (il posizionamento di port-a-cath non conta come procedura chirurgica maggiore e i pazienti possono essere arruolati in qualsiasi momento dopo il posizionamento)
• Aspirazioni con ago sottile o biopsie del nucleo = < 7 giorni prima della registrazione/randomizzazione
• Intervento chirurgico importante programmato/o previsto durante il corso dello studio

• Altre condizioni mediche incluse ma non limitate a:

  • Storia di malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva, epatite cronica persistente o epatite B o C
  • Infezione attiva che richiede antibiotici parenterali
  • Ipertensione arteriosa scarsamente controllata (>= 150 mmHg sistolica e/o 100 mmHg diastolica) nonostante il trattamento
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II-IV della New York Heart Association
  • Grave aritmia cardiaca che richiede farmaci
  • Infarto del miocardio o angina instabile = < 6 mesi prima della registrazione/randomizzazione
  • Malattia vascolare periferica clinicamente significativa
  • Trombosi venosa profonda o embolia polmonare = < 1 anno di registrazione/randomizzazione
  • Necessità continua di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena
  • Trattamento antipiastrinico in corso diverso dall'aspirina a basso dosaggio (cioè aspirina 81 mg per via orale al giorno)
  • Sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento (ad esempio, varici esofagee note, ecc.)
  • Ferita grave, che non guarisce (comprese le ferite che guariscono per seconda intenzione), ulcera o frattura ossea
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale = < 6 mesi prima della registrazione/randomizzazione
  • Storia di malattia del sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. anomalie vascolari, ecc.), ictus clinicamente significativo o attacco ischemico transitorio (TIA) = < 6 mesi prima della registrazione/randomizzazione, convulsioni non controllate con la terapia medica standard
  • Tumore radiograficamente documentato che invade i principali vasi sanguigni
  • Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva

• Uno dei seguenti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini e donne in età fertile che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci Nota: le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo = < 7 giorni prima della registrazione/randomizzazione; un'adeguata contraccezione deve essere utilizzata durante il trattamento con il farmaco in studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio, sia da donne che da uomini e sia dal paziente che dal partner; gli uomini che hanno un partner in età fertile dovrebbero anche evitare di generare un figlio per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Esistenza di neuropatia sensoriale periferica>= grado 2 (da qualsiasi causa)
• Storia di altri tumori maligni = < 5 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle, trattato solo con resezione locale, o carcinoma in situ (ad es. della cervice, della mammella, della prostata, ecc.)
• Radioterapia (diversa da quella palliativa) =< 2 settimane prima della randomizzazione; nota: i pazienti che hanno avuto > 25% del loro midollo osseo funzionale irradiato non sono eleggibili per questo studio
• Storia attiva o recente di emottisi (>= 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) =< 30 giorni prima della registrazione/randomizzazione
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di ipilimumab, bevacizumab o nab-paclitaxel
• Storia di malattia infiammatoria intestinale (ad es. Crohn, colite ulcerosa) - notare che i pazienti con sindrome dell'intestino irritabile sono idonei
• Diagnosi di malattia autoimmune (ad es. artrite reumatoide, sclerodermia, lupus eritematoso sistemico [LES], vasculite autoimmune, sindrome di Guillain-Barre, ecc.), indipendentemente dal fatto che il paziente sia attualmente in trattamento al momento della registrazione/randomizzazione
• Uso di corticosteroidi sistemici = < 2 settimane, indipendentemente dall'indicazione; nota: i pazienti che assumono corticosteroidi per via inalatoria sono ammissibili