Trapianto di cellule staminali da donatore correlato non compatibile rispetto a donatore non correlato compatibile per bambini, adolescenti e giovani adulti con leucemia acuta o sindrome mielodisplastica

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI INCLUSIONE DEL PAZIENTE PER L'ISCRIZIONE:
• Da 6 mesi a <22 anni al momento dell'iscrizione
• Diagnosi di LLA, AML o MDS per le quali è indicato un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche. Lo stato di remissione completa (CR) non sarà confermato al momento dell'iscrizione. La CR come definita in queste sezioni è necessaria per procedere con l'effettivo piano di trattamento dell'HCT
• Non ha ricevuto un precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche
• Non dispone di un fratello donatore compatibile con l'antigene leucocitario umano (HLA) disponibile per la donazione di cellule staminali

• - Ha un donatore familiare imparentato aploidentico idoneo basato su tipizzazione HLA a risoluzione almeno intermedia

  • I pazienti che hanno anche un donatore adulto 8/8 MUD idoneo sulla base di una tipizzazione HLA confermativa ad alta risoluzione sono idonei per la randomizzazione al braccio A o al braccio B.
  • I pazienti che non hanno un donatore MUD idoneo sono idonei per l'arruolamento nel braccio C
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto
• Devono essere soddisfatti tutti i requisiti istituzionali, della Food and Drug Administration (FDA) e del National Cancer Institute (NCI) per gli studi sull'uomo

• Co-iscrizione ad altre sperimentazioni

  • I pazienti non saranno esclusi dall'arruolamento in questo studio se già arruolati su altri protocolli per il trattamento di ALL ad alto rischio e/o recidivante, AML e MDS. Ciò include, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, COG AAML1831, COG AALL1821, EndRAD Trial e prove istituzionali locali. Raccoglieremo informazioni su tutte le coiscrizioni
  • I pazienti non saranno esclusi dall'arruolamento in questo studio se riceve l'immunoterapia prima del trapianto come un modo per ottenere la remissione e il ponte al trapianto. Ciò include la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) e altre immunoterapie
• CRITERI DI INCLUSIONE DEL PAZIENTE PER PROCEDERE ALL'HCT:
• Indice Karnofsky o Lansky Play-Performance Scale >= 60 sulla valutazione pre-trapianto. I punteggi Karnofsky devono essere utilizzati per i pazienti >= 16 anni e i punteggi Lansky per i pazienti =< 16 anni (entro 4 settimane dall'inizio della terapia)

• Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  da 6 mesi a < 1 anno: 0,5 mg/dL (maschi); 0,5 mg/dl (femmina)

  1. a < 2 anni 0,6 mg/dL (Maschi); 0,6 mg/dl (femmina)
  2. a < 6 anni 0,8 mg/dL (Maschi); 0,8 mg/dl (femmina)

  da 6 a < 10 anni: 1 mg/dL (maschio); 1 mg/dL (femmina) da 10 a < 13 anni: 1,2 mg/dL (uomo); 1,2 mg/dL (femmina) da 13 a < 16 anni: 1,5 mg/dL (uomo); 1.4 mg/dL (Femmina) >= 16 anni: 1.7 mg/dL (Maschio); 1,4 mg/dl (femmina)

  • O

• Una clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 60 ml/min/1,73 m^2

  • O

• Una velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2. La velocità di filtrazione glomerulare deve essere eseguita utilizzando la misurazione diretta con un metodo di campionamento del sangue nucleare OPPURE un metodo diretto di rimozione delle piccole molecole (iotalamato o altra molecola secondo lo standard istituzionale)

  • Nota: la GFR stimata (eGFR) da creatinina sierica, cistatina C o altre stime non sono accettabili per determinare l'idoneità
• Aspartato aminotransferasi [AST] della transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) o aminotransferasi del glutammato piruvato sierico (SGPT) [ALT] < 5 volte il limite superiore della norma (ULN) per età
• Bilirubina totale < 2,5 mg/dL, a meno che non sia attribuibile alla sindrome di Gilbert

• Frazione di accorciamento >= 27% mediante ecocardiogramma o scansione con radionuclidi (MUGA)

  • O
• Frazione di eiezione >= 50% mediante ecocardiogramma o scansione con radionuclidi (MUGA), scelta del test in base allo standard di cura locale

• Il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1), la capacità vitale forzata (FVC) e la capacità corretta di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) devono essere tutti >= 50% del previsto dai test di funzionalità polmonare (PFT).

  • Per i bambini che non sono in grado di eseguire PFT (ad esempio, a causa dell'età o del ritardo dello sviluppo), i criteri sono: nessuna evidenza di dispnea a riposo, saturazione di ossigeno (O2) (Sat) > 92% in aria ambiente mediante pulsossimetria, non sull'O2 supplementare a riposo e non sull'O2 supplementare a riposo.
• TUTTI ad alto rischio in prima remissione completa (CR1) per i quali è indicato il trapianto. Gli esempi includono: fallimento dell'induzione, fallimento del trattamento secondo la malattia residua minima mediante citometria a flusso > 0,01% dopo il consolidamento e non idoneo per AALL1721 o AALL1721 non disponibile/riluttante all'arruolamento, ipodiploidia (<44 cromosomi) con MRD+ > 0,01% dopo l'induzione, persistente o evidenza citogenetica o molecolare ricorrente di malattia durante la terapia che richiede una terapia aggiuntiva dopo l'induzione per ottenere la remissione (ad es. positività molecolare BCR-ABL persistente), LLA a cellule T con MRD persistente > 0,01% dopo il consolidamento.
• TUTTI in seconda remissione completa (CR2) per i quali è indicato il trapianto. Gli esempi includono: Cellule B: recidiva precoce (=< 36 mesi dall'inizio della terapia) del midollo osseo (BM), recidiva tardiva del midollo osseo (>= 36 mesi) con MRD >= 0,1% mediante citometria a flusso dopo la prima terapia di reinduzione; Cellule T o B: precoce (< 18 mesi) isolato extramidollare (IEM), tardivo (>= 18 mesi) IEM, end-Block 1 MRD >= 0,1%; Linfociti T o cromosoma Philadelphia positivo (Ph+): recidiva di BM in qualsiasi momento
• ALL in >= terza remissione completa (CR3)
• Pazienti trattati con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CART) per i quali è indicato il trapianto. Gli esempi includono: trapianto per il consolidamento della CART, perdita della persistenza della CART e/o aplasia delle cellule B < 6 mesi dall'infusione o presenza di altre prove (ad es. MRD+) che il trapianto è indicato per prevenire le ricadute

• AML in CR1 per i quali è indicato il trapianto. Gli esempi includono quelli ritenuti ad alto rischio di recidiva come descritto in AAML1831:

  • FLT3/ITD+ con rapporto allelico > 0,1 senza bZIP CEBPA, NPM1
  • FLT3/ITD+ con rapporto allelico > 0,1 con concomitante bZIP CEBPA o NPM1 e con evidenza di AML residua (MRD >= 0,05%) alla fine dell'induzione
  • Presenza di fenotipo RAM o marcatori prognostici sfavorevoli (diversi da FLT3/ITD) per citogenetica, risultati di ibridazione in situ fluorescente (FISH), sequenziamento di nuova generazione (NGS), indipendentemente da marcatori genetici favorevoli, stato MRD o stato di mutazione FLT3/ITD
  • AML senza caratteristiche citogenetiche o molecolari favorevoli o sfavorevoli ma con evidenza di AML residua (MRD >= 0,05%) alla fine dell'induzione
  • Presenza di una mutazione attivante FLT3 non ITD e MRD positivo (>= 0,05%) alla fine dell'induzione 1 indipendentemente dalla presenza di marcatori genetici favorevoli.
• LMA in >= CR2
• MDS con <5% di blasti per morfologia e citometria a flusso (se disponibile) sulla valutazione del midollo osseo pre-trapianto
• La remissione completa (CR) è definita come <5% di blasti in base alla morfologia e alla citometria a flusso (se disponibile) sulla valutazione del midollo osseo pre-trapianto con una conta assoluta dei neutrofili (ANC) minima sostenuta di 300 cellule/microlitro per 1 settimana o ANC > 500 cellule/microlitro. Raccoglieremo dati da tutti gli approcci alla valutazione MRD eseguita, inclusi NGS e reazione a catena della polimerasi (PCR)
• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ DEL DONATORE:
• Donatori non imparentati abbinati:

I candidati donatori non imparentati devono essere abbinati ad alta risoluzione con un minimo di 8/8 alleli (HLA-A, -B, -C, -DRB1). Non sono consentite mancate corrispondenze HLA di un antigene. La corrispondenza HLA di alleli aggiuntivi è raccomandata secondo le linee guida del National Marrow Donor Program (NMDP),110 ma sarà a discrezione dei centri locali

• Membri della famiglia abbinati aploidentici:

  • Livello minimo di corrispondenza completo aploidentico (almeno 5/10; alleli HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1). I seguenti problemi (in nessun ordine particolare) dovrebbero essere considerati nella scelta di un donatore aploidentico:

    • Anticorpi specifici del donatore del paziente assenti o bassi (DSA)

      • L'intensità media della fluorescenza (MFI) di qualsiasi anticorpo HLA anti-donatore mediante test immunologico in fase solida deve essere < 2000. I donatori con livelli più alti non sono ammissibili.

        • Se viene utilizzato un test di screening contro gli antigeni HLA raggruppati, i risultati positivi devono essere seguiti da un test di specificità utilizzando un singolo test dell'antigene. L'MFI deve essere < 2000 a meno che il laboratorio non abbia convalidato valori di soglia più elevati per la reattività per gli antigeni HLA (come HLA-C, -DQ e -DP), che possono essere aumentati in concentrazione sui singoli test dell'antigene. Gli anticorpi anti-ricevente del donatore hanno un significato clinico sconosciuto e non devono essere inviati o segnalati.
        • Consultare il presidente dello studio per il significato clinico di qualsiasi anticorpo HLA anti-donatore ricevente.
        • Se i centri non sono in grado di eseguire questo tipo di test, si prega di contattare la cattedra di studio per prendere accordi per il test.
    • Se viene eseguito il test dell'immunoglobulina killer (KIR): lo stato KIR per mancata corrispondenza, KIR-B o i criteri del contenuto KIR possono essere utilizzati secondo le linee guida istituzionali.

    • Compatibilità ABO (in ordine di priorità):

      • Incompatibilità ABO compatibile o minore
      • Maggiore incompatibilità ABO

    • Stato sierologico CMV:

      • Per un ricevente sieronegativo per CMV: la priorità è utilizzare un donatore sieronegativo per CMV quando possibile
      • Per un ricevente sieropositivo per CMV: la priorità è utilizzare un donatore sieropositivo per CMV quando possibile
    • Età: sono consigliati donatori più giovani compresi fratelli/fratellastri e parenti di secondo grado (zie, zii, cugini), anche se < 18 anni
• Dimensioni e accesso vascolare adeguati allo standard del centro per la raccolta di cellule staminali del sangue periferico (PBSC), se necessario
• Membri della famiglia abbinati aploidentici: selezionati dagli schermi sanitari del centro e ritenuti idonei
• Donatori non imparentati: soddisfano i criteri di ammissibilità definiti dall'NMDP o da altri registri di donatori non imparentati. Se il donatore non soddisfa i criteri di ammissibilità del registro ma viene completata e firmata una rinuncia all'idoneità accettabile secondo le linee guida del registro, il donatore sarà considerato idoneo per questo studio
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo
• Ai donatori MUD e ai donatori di aplo ciclofosfamide post-trapianto dovrebbe essere chiesto di fornire BM. Se i donatori si rifiutano e altri donatori non sono disponibili, PBSC è consentito. I donatori di aplo impoverito di TCR-alfa beta/CD19 devono accettare di donare PBSC

• Deve dare il consenso informato:

  • Membri della famiglia aploidentici abbinati: consenso del donatore standard di cura dell'istituto e consenso del donatore specifico del protocollo per studi facoltativi
  • Donatori non consanguinei: Consenso del donatore non consanguineo standard NMDP
• Non incinta

Criteri di esclusione:

• CRITERI DI ESCLUSIONE DEI PAZIENTI PER L'ISCRIZIONE:
• I pazienti con malattie genetiche (generalmente sindromi da insufficienza midollare) inclini a AML/LLA secondaria con esiti negativi noti a causa della sensibilità alla terapia con alchilatori e/o trauma cranico non sono ammissibili (anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, discheratosi congenita, ecc.). Pazienti con sindrome di Down a causa della maggiore tossicità con regimi di condizionamento intensivi.
• Pazienti con qualsiasi evidente controindicazione all'HCT mieloablativo al momento dell'arruolamento
• Le pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza non sono idonee in quanto molti dei farmaci utilizzati in questo protocollo potrebbero essere dannosi per i bambini non ancora nati e i neonati
• Pazienti sessualmente attivi con potenziale riproduttivo che non hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata della loro partecipazione allo studio
• CRITERI DI ESCLUSIONE DEL PAZIENTE PER PROCEDERE ALL'HCT:
• Sono esclusi i pazienti con infezioni fungine, batteriche, virali o parassitarie non controllate. I pazienti con anamnesi di malattia fungina durante la chemioterapia possono procedere se hanno una risposta significativa alla terapia antifungina con nessuna o minima evidenza di malattia residua dalla valutazione della tomografia computerizzata (TC)

• I pazienti con leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) o qualsiasi altro sito attivo di malattia extramidollare al momento dell'inizio del regime di condizionamento non sono ammessi.

  • Nota: sono ammissibili coloro che hanno una precedente storia di malattia del sistema nervoso centrale o extramidollare, ma senza malattia attiva al momento dell'esame pre-trapianto
• Le donne incinte o che allattano non sono idonee poiché molti dei farmaci utilizzati in questo protocollo potrebbero essere dannosi per i bambini non ancora nati e i neonati