Sapanisertib nel trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivante e/o refrattaria

Criterio di inclusione:

• leucemia linfoblastica acuta definita dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e:

  • Ricaduta dopo aver ottenuto la remissione
  • Refrattaria alla terapia
  • Nuova diagnosi e non idonei per l'induzione chemioterapica intensiva Nota: i pazienti con LLA di linea T e linea B sono eleggibili per questo studio; allo stesso modo, i pazienti con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) (purché non siano candidati ad altre terapie per Ph+) e con LLA Ph- sono eleggibili
• Blasti di midollo osseo di almeno il 10%
• Almeno 4 settimane di distanza da qualsiasi precedente agente antineoplastico o sperimentale; i pazienti possono ricevere idrossiurea o glucocorticoidi per la soppressione della leucocitosi, ma questi devono essere interrotti almeno 24 ore (h) prima dell'inizio della terapia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Aspettativa di vita > 2 mesi
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Glicemia a digiuno (FBG) < 130 mg/dL
• Emoglobina A1C (HbA1C) < 7,0%
• È consentita la recidiva dopo SCT ma nessuna malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva secondo il medico curante; inoltre non deve superare il numero di precedenti regimi di induzione sopra elencati; SCT non conta come linea di terapia
• Risultato negativo del test di gravidanza su siero; Nota: le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera), contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni (o più a lungo, come richiesto dall'etichettatura locale [ad es. Foglio illustrativo del prodotto degli Stati Uniti (USPI), Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), ecc.]) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione di barriera altamente efficace prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di MLN0128 (TAK-228)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Nessuna precedente terapia con inibitori di mTOR ad eccezione del trattamento con rapalog come parte della profilassi o del trattamento del trapianto contro l'ospite (GVH)

• Pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (se HIV positivi)

  • Le persone con infezione da HIV sono ammissibili a condizione che soddisfino tutti i criteri di ammissibilità del protocollo oltre a quanto segue:

    • Nessuna storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisca una malattia diversa da un nadir storico delle cellule T CD4+ < 200/mm^3

    • Prima della diagnosi di leucemia, la malattia da HIV non era complicata, come evidenziato da:

      • La conta delle cellule T CD4+ era generalmente superiore a 300/mm^3
      • Le cariche virali dell'HIV erano inferiori a 200 copie/ml se in terapia anti-HIV
      • Se l'HIV è stato diagnosticato di recente o non c'è una storia di utilizzo della terapia anti-HIV, non ci sono condizioni che definiscono l'AIDS o altri sintomi correlati all'HIV
      • La zidovudina non è consentita come parte della terapia anti-HIV
• I pazienti con diabete controllato da dieta o farmaci sono ammessi al processo; il diabete controllato è definito come FBG < 130 mg/kL nel contesto di questo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto chemioterapia o radioterapia =<4 settimane prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima; il trattamento con glucocorticoidi, idrossiurea e inibitori della tirosina chinasi è consentito fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia
• I pazienti con globuli bianchi (WBC) > 30.000 non possono iniziare la terapia; tuttavia, è consentito utilizzare glucocorticoidi e/o idrossiurea per ridurre i globuli bianchi periferici a meno di 30.000 a condizione che questi agenti vengano interrotti almeno 24 ore prima della prima dose di MLN0128 (TAK-228)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti con altri tumori attivi noti; sono esentati i tumori della pelle (basali o squamosi).
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN0128 (TAK-228)
• Non ci sono divieti di farmaci specifici sulla base di interazioni farmacologiche previste
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio; nessun evento ischemico miocardico o cerebrovascolare, posizionamento di pacemaker o embolia polmonare entro sei mesi dalla somministrazione della prima dose di MLN0128 (TAK-228)
• Qualsiasi paziente che riceve la somministrazione cronica di corticosteroidi prima dell'arruolamento nello studio non è idoneo
• Prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc) > 480 millisecondi o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o Torsione di punta
• La somministrazione concomitante di qualsiasi inibitore della pompa protonica (PPI) non è consentita durante lo studio; i pazienti che ricevono la terapia con PPI prima dell'arruolamento devono interrompere l'uso del PPI per 7 giorni prima della loro prima dose di farmaci in studio