Sapanisertibe no Tratamento de Pacientes com Leucemia Linfoblástica Aguda Recidivante e/ou Refratária

Critério de inclusão:

• Leucemia linfoblástica aguda definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e:

  • Recaída após atingir a remissão
  • Refratário à terapia
  • Recém-diagnosticado e inelegível para indução de quimioterapia intensiva Observação: pacientes com LLA de linhagem T e LLA de linhagem B são elegíveis para este estudo; da mesma forma, pacientes com cromossomo Filadélfia positivo (Ph+) (desde que não sejam candidatos a outras terapias para Ph+) e Ph-ALL são elegíveis
• Explosões de medula óssea de pelo menos 10%
• Pelo menos 4 semanas longe de qualquer agente antineoplásico ou experimental anterior; os pacientes podem receber hidroxiureia ou glicocorticóides para supressão da leucocitose, mas estes devem ser interrompidos pelo menos 24 horas (h) antes do início da terapia
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Expectativa de vida > 2 meses
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Creatinina = < 1,5 x limite superior institucional do normal
• Glicemia em jejum (FBG) < 130 mg/dL
• Hemoglobina A1C (HbA1C) <7,0%
• A recidiva após o SCT é permitida, mas não há doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa de acordo com o médico assistente; também não deve exceder o número de regimes de indução anteriores listados acima; SCT não conta como linha de terapia
• resultado negativo do teste de gravidez sérico; Nota: mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar 1 método contraceptivo altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias (ou mais, conforme exigido pela rotulagem local [por exemplo, bula do produto dos Estados Unidos (USPI), resumo das características do produto (SmPC), etc]) após a última dose do medicamento em estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção de barreira altamente eficaz antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração MLN0128 (TAK-228)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Nenhuma terapia anterior com inibidores de mTOR, exceto para tratamento com rapalog como parte da profilaxia ou tratamento do enxerto contra o hospedeiro (GVH)

• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (se HIV positivo)

  • Indivíduos infectados pelo HIV são elegíveis desde que atendam a todos os critérios de elegibilidade do protocolo, além do seguinte:

    • Sem história de doença definidora de síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) além de um nadir histórico de células T CD4+ < 200/mm^3

    • Antes do diagnóstico de leucemia, a doença pelo HIV não era complicada, conforme evidenciado por:

      • As contagens de células T CD4+ eram geralmente superiores a 300/mm^3
      • As cargas virais do HIV eram inferiores a 200 cópias/ml se em terapia anti-HIV
      • Se o HIV foi diagnosticado recentemente ou não há histórico de uso de terapia anti-HIV, não há condições definidoras de AIDS ou outros sintomas relacionados ao HIV
      • A zidovudina não é permitida como parte da terapia anti-HIV
• Pacientes com diabetes controlados por dieta ou medicamentos são permitidos em julgamento; diabetes controlado é definido como FBG < 130 mg/kL no contexto deste estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia =< 4 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes; o tratamento com glicocorticoides, hidroxiureia e inibidores da tirosina quinase é permitido até 24 horas antes do início da terapia
• Pacientes com glóbulos brancos (WBC) > 30.000 não são elegíveis para iniciar a terapia; no entanto, é permitido usar glicocorticoides e/ou hidroxiureia para diminuir os leucócitos periféricos para menos de 30.000, desde que esses agentes sejam interrompidos pelo menos 24 horas antes da primeira dose de MLN0128 (TAK-228)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com outros cânceres ativos conhecidos; cânceres de pele (basal ou escamoso) estão isentos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MLN0128 (TAK-228)
• Não há proibições de medicamentos específicos com base em interações medicamentosas antecipadas
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; nenhum evento isquêmico miocárdico ou cerebrovascular, colocação de marca-passo ou embolia pulmonar dentro de seis meses após o recebimento da primeira dose de MLN0128 (TAK-228)
• Qualquer paciente recebendo administração crônica de corticosteróides antes da inscrição no estudo é inelegível
• Prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc) > 480 milissegundos ou história de síndrome do QT longo congênito ou Torsades de pointes
• A administração concomitante de qualquer inibidor da bomba de prótons (IBP) não é permitida durante o estudo; os pacientes que recebem terapia com IBP antes da inscrição devem parar de usar o IBP por 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo