Pembrolizumab, chemioterapia combinata e radioterapia prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma della giunzione gastroesofagea localmente avanzato o del cardias gastrico che può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma confermato istologicamente o citologicamente che coinvolge la giunzione gastroesofagea o il cardias gastrico

• Revisione patologica centrale per determinare la valutabilità del campione archiviato di esofagogastroduodenoscopia (EGD)/biopsia

  • NOTA: se il campione archiviato è stato raccolto > 8 settimane prima della pre-registrazione (reg), non è disponibile in modo tempestivo o è stato raccolto al di fuori della Mayo Clinic e considerato non valutabile, l'EGD al basale con biopsia del tumore primario presso la Mayo Clinic deve essere eseguito a meno che non sia clinicamente controindicato; il paziente può iscriversi indipendentemente dal fatto che questo campione di tessuto della Mayo Clinic sia valutabile; (È richiesto solo 1 EGD con biopsia del tumore primario eseguita presso la Mayo Clinic = < 8 settimane prima della pre-registrazione)
  • NOTA: Sia per il tessuto archiviato che per quello appena ottenuto, solo le biopsie sono adeguate (l'aspirazione con ago sottile [FNA] non è adeguata)
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto obbligatori per scopi di ricerca
• L'imaging al basale con una scansione con fluodeossiglucosio (FDG)-tomografia a emissione di positroni (PET) negativa per malattia metastatica a distanza deve essere ottenuta = < 28 giorni prima della registrazione

• Chirurgicamente resecabile (T2N0, T3N0, Tany con positività linfonodale, M0), come determinato dall'ecografia endoscopica (EUS) e dal seguente iter diagnostico minimo:

  • PET di tutto il corpo/tomografia computerizzata (TC) (la PET/TC dalla base del cranio a metà coscia è accettabile)
  • EUS =< 21 giorni prima della registrazione
  • NOTA: i pazienti possono avere adenopatie regionali inclusi i linfonodi para-esofagei, gastrici, gastroepatici e celiaci; se è presente adenopatia celiaca, deve essere < 2 cm
  • NOTA: se il paziente non è in grado di sottoporsi a PET/TC, allora TC torace/addome/bacino con contrasto (preferito) o RM torace/addome/bacino con contrasto

• Consultazione chirurgica presso il sito di arruolamento per confermare che il paziente sarà in grado di sottoporsi a resezione curativa dopo il completamento della chemioradioterapia =<56 giorni prima della registrazione

  • Il tumore è suscettibile di resezione e ricostruzione standard

• Consultazione oncologica radioterapica presso il sito di iscrizione per confermare che la malattia può essere inclusa in un campo di radioterapia = < 56 giorni prima della registrazione

  • NOTA: prima di somministrare la prima frazione di radioterapia (RT) deve essere eseguita una revisione rapida della garanzia della qualità della radioterapia; se i vincoli RT non possono essere soddisfatti, il paziente verrà rimosso dal protocollo prima del trattamento
• Consultazione con un medico oncologo presso il sito di arruolamento =<56 giorni prima della registrazione, con determinazione che il trattamento con chemioradioterapia neoadiuvante con carboplatino settimanale e paclitaxel è considerato accettabile
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Adeguato apporto orale e stato nutrizionale senza necessità attuale o probabile di alimentazione enterale o parenterale durante la chemioradioterapia o il periodo preoperatorio
• I test di funzionalità polmonare pre-trattamento (PFT), raccolti = < 90 giorni prima dell'arruolamento, devono mostrare un volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) > 60% del previsto

• Adeguata funzione dell'organo = < 21 giorni prima della registrazione:

  • Livello di aspartato transaminasi (AST) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) e alanina transaminasi (ALT) = < 3 x limite superiore della norma (ULN)
  • Livello di bilirubina totale =< 1,5 x ULN
  • Livello di creatinina =< 1,2 x ULN o clearance della creatinina > 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori o inferiori al normale istituzionale
  • Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dl senza trasfusioni o dipendenza da epoetina (=< 7 giorni prima della valutazione)
  • Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
  • Piastrine >= 100 x 10^9/L
  • Albumina >= 2,5 g/dl

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

  • NOTA: i pazienti in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo = < 7 giorni prima della registrazione

  • NOTA: Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio

  • NOTA: L'astinenza è accettabile se questo è il metodo di contraccezione stabilito e preferito per il soggetto
• Fornire il consenso informato scritto firmato
• Disposto a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up

• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue obbligatori per scopi di ricerca

  • NOTA: I pazienti devono essere disposti a fornire al momento la resezione chirurgica; per i pazienti che non si sottopongono a intervento chirurgico, deve essere disponibile per l'analisi anche l'eventuale biopsia tumorale in corso di studio ottenuta per scopi clinici successiva alla biopsia basale

Criteri di esclusione:

• Caratteristiche del tumore: è esclusa una qualsiasi delle seguenti:

  • Evidenza di metastasi a distanza
  • Tumori la cui localizzazione è ristretta all'esofago tubulare (cioè senza coinvolgimento del GEJ o del cardias)
  • Tumori la cui estremità prossimale è a livello della carena o più in alto
  • Invasione dell'albero tracheobronchiale o presenza di fistola tracheoesofagea
  • Nodi sopraclavicolari palpabili, coinvolgimento dei linfonodi sopraclavicolari comprovato da biopsia o linfonodi sopraclavicolari radiograficamente coinvolti (> 1,5 cm nella dimensione massima)
  • T1N0M0, T4Nany o carcinoma in situ
  • Il tumore non deve estendersi per 5 o più cm nello stomaco
• Ha ricevuto un trattamento precedente o sta ricevendo un trattamento in corso per questa neoplasia
• Pregressa radioterapia al torace o all'addome o a > 30% della cavità midollare
• Inadeguato apporto calorico o di liquidi per cui vi è un'esigenza attuale o probabile futura di alimentazione enterale o parenterale durante la chemioradioterapia o il periodo preoperatorio
• Chirurgia maggiore =<4 settimane prima della registrazione
• Disturbi autoimmuni attivi, compresi i pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o quelli che richiedono la somministrazione cronica di steroidi (esclusi gli steroidi per via inalatoria)
• Diabete non controllato (cioè, interferirà con le prestazioni delle scansioni PET/TC FDG)
• Precedenti reazioni allergiche a farmaci contenenti Cremophor, come teniposide o ciclosporina, o farmaci in studio coinvolti in questo protocollo, o a un anticorpo monoclonale o precedente ipersensibilità agli agenti contenenti platino

• Condizioni cardiache - una delle seguenti:

  • Qualsiasi fibrillazione atriale = < 3 mesi prima della registrazione
  • Angina instabile =<12 mesi prima della registrazione
  • Precedente insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Infarto miocardico documentato = < 6 mesi prima della registrazione (l'evidenza dell'elettrocardiogramma [ECG] prima del trattamento non escluderà i pazienti)
  • Pregressa aritmia ventricolare significativa che richiede farmaci
  • Precedente blocco cardiaco di 2° o 3° grado o altri tipi di ritardo di conduzione clinicamente significativo = < 6 mesi prima della registrazione
  • Malattia pericardica clinicamente significativa (inclusi versamento pericardico, pericardite) o malattia valvolare cardiaca = < 12 mesi prima della registrazione
  • NOTA: come parte dell'anamnesi e dell'esame fisico, tutti i pazienti devono essere valutati per segni o sintomi di malattie cardiache o per precedenti anamnesi di malattie cardiache; queste condizioni includono ma non sono limitate a malattie correlate a valvole cardiache, pericardio, miocardio, ritardi atrioventricolari o aritmie; si raccomanda vivamente di valutare i segni o i sintomi di una malattia potenzialmente clinicamente significativa con un'ecocardiografia completa
• Precedente pancreatite che era sintomatica o richiedeva un intervento medico = < 6 mesi prima della registrazione (tossicità nota di pembrolizumab)
• Precedente enterite sintomatica o che richiedeva un intervento medico = < 6 mesi prima della registrazione (tossicità nota di pembrolizumab)
• Iper/ipotiroidismo non controllato o iper/ipocorticismo = < 6 mesi prima della registrazione (tossicità nota di pembrolizumab)

• Condizioni polmonari - una delle seguenti:

  • Condizione respiratoria che richiedeva qualsiasi integrazione di ossigeno = <6 mesi prima della registrazione
  • Polmonite pregressa o in corso
  • Ipertensione polmonare clinicamente significativa = <12 mesi prima della registrazione
  • Infezione polmonare che richiede trattamento = < 3 mesi prima della registrazione
  • Embolia polmonare che richiede trattamento = <6 mesi prima della registrazione
  • Versamento pleurico che richiede drenaggio = < 12 mesi prima della registrazione
• Pregressa fistola all'interno del torace, inclusa quella broncoalveolare o esofagea
• Indice di massa corporea (BMI) >= 35 mg/m^2 =< 56 giorni prima della registrazione
• Neurotossicità motoria o sensoriale preesistente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE)
• Infezione acuta batterica, virale o fungina che richiede un trattamento al momento della registrazione
• Infezione attiva o altra grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento pianificato
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, malattie psichiatriche/situazioni sociali o altre malattie sistemiche co-morbose o gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Tumore maligno precedente = <5 anni prima della registrazione (eccetto cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice) (deve essere libero da malattia per un minimo di 5 anni); se c'è una storia di precedente tumore maligno, il paziente non deve ricevere altri trattamenti specifici (diversi dalla terapia ormonale) per il cancro
• Demenza o stato mentale alterato che impedirebbe la comprensione e la fornitura del consenso informato

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sono sconosciuti:

  • Incinta o allattamento
  • Pazienti in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• Vaccino vivo ricevuto = < 30 giorni prima della registrazione