Studio di fase 2: uno studio di ricerca della dose in aperto, randomizzato, di fase 2 su Pacritinib in pazienti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale precedentemente trattati con ruxolitinib

Criterio di inclusione:

1. PMF, PPV-MF o PET-MF (come definito da Tefferi e Vardiman 2008)
2. DIPSS Intermedio-1, Intermedio -2 o Alto rischio (Passamonti et al 2010)

3. Precedente trattamento con ruxolitinib con mancato beneficio o intolleranza come definito da almeno uno dei seguenti:

   1. Trattamento per ≥3 mesi con risposta di efficacia inadeguata definita come <10% SVR mediante risonanza magnetica o riduzione <30% rispetto al basale della lunghezza della milza mediante esame fisico o ricrescita a questi parametri dopo una risposta iniziale; e/o
   2. Trattamento per ≥28 giorni complicato da entrambi

   io. Sviluppo di un requisito di trasfusione di globuli rossi (RBC) (almeno 2 unità/mese per 2 mesi) ii. National Cancer Institute (NCI) Eventi avversi di trombocitopenia, anemia, ematoma e/o emorragia di grado CTCAE ≥3 durante il trattamento con un dosaggio <20 mg BID

4. Splenomegalia palpabile ≥5 cm al di sotto del margine costale inferiore (LCM) nella linea medioclavicolare valutata mediante esame fisico
5. TSS di ≥10 sul MPN-SAF TSS 2.0 o pazienti con un singolo punteggio di sintomo di ≥5 o 2 sintomi di ≥3, inclusi solo i sintomi di dolore al quadrante superiore sinistro, dolore osseo, prurito o sudorazione notturna
6. Età ≥18 anni
7. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2
8. Conteggio dei blasti periferici <10% durante il periodo di screening
9. Conta assoluta dei neutrofili >500/μL
10. Adeguata funzionalità epatica e renale, definita dalle transaminasi epatiche (aspartato aminotransferasi [AST]/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT] e alanina aminotransferasi [ALT]/transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]), ≤3 × il limite superiore della norma (ULN) (AST/ALT ≤5 × ULN, se l'aumento delle transaminasi è correlato a MF), bilirubina diretta ≤4× ULN e creatinina ≤2,5 mg/dL
11. Adeguata funzione della coagulazione, definita da tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR), tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di trombina (TT) di ≤1,5 ​​× ULN
12. Frazione di eiezione cardiaca del ventricolo sinistro ≥45% mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multigated (MUGA)
13. Se fertile, disposto a utilizzare metodi di controllo delle nascite efficaci durante lo studio
14. Disponibilità a sottoporsi e in grado di tollerare frequenti valutazioni di risonanza magnetica o TC durante lo studio
15. In grado di comprendere e disposto a completare le valutazioni dei sintomi utilizzando uno strumento PRO
16. Fornitura del consenso informato

Criteri di esclusione:

1. Aspettativa di vita <6 mesi
2. Trapianto di cellule staminali allogeniche completato (allo-SCT) o sono idonei e disposti a completare allo-SCT
3. Storia di splenectomia o pianificazione di sottoporsi a splenectomia
4. Irradiazione splenica negli ultimi 6 mesi
5. Precedentemente trattato con pacritinib
6. Pazienti che ricevono ruxolitinib ad alte dosi (più di 10 mg BID o 20 mg QD) che non possono tollerare la riduzione graduale di ruxolitinib a 10 mg BID o meno prima della prima dose di pacritinib
7. Trattamento con agenti anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici, ad eccezione di dosaggi di aspirina ≤100 mg al giorno, nelle ultime 2 settimane
8. Trattamento con un forte inibitore del CYP3A4 o un forte induttore del citocromo P450 nelle ultime 2 settimane
9. Trattamento con farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc nelle ultime 2 settimane
10. Trattamento con una terapia sperimentale negli ultimi 28 giorni
11. Storia significativa di sanguinamento recente definita come grado NCI CTCAE ≥2 negli ultimi 3 mesi, a meno che non sia precipitata da un evento scatenante (p. es., intervento chirurgico, trauma o lesione)
12. Qualsiasi storia di condizioni cardiache non aritmiche di grado CTCAE ≥2 negli ultimi 6 mesi. I pazienti con condizioni cardiache non aritmiche di grado 2 asintomatiche possono essere presi in considerazione per l'inclusione, con l'approvazione del monitor medico, se stabili ed è improbabile che incidano sulla sicurezza del paziente.
13. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II, III o IV della New York Heart Association
14. Qualsiasi storia di aritmie cardiache di grado CTCAE ≥2 negli ultimi 6 mesi. I pazienti con aritmie cardiache di grado 2 CTCAE non QTc possono essere presi in considerazione per l'inclusione, con l'approvazione del monitor medico, se le aritmie sono stabili, asintomatiche ed è improbabile che influenzino la sicurezza del paziente.
15. Prolungamento dell'intervallo QTc >450 ms in base alla media di ECG triplicati o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT (p. storia di sindrome dell'intervallo QT lungo o uso concomitante di farmaci che possono prolungare l'intervallo QT)
16. Qualsiasi condizione gastrointestinale o metabolica attiva che potrebbe interferire con l'assorbimento di farmaci per via orale
17. Disturbo intestinale funzionale cronico o infiammatorio attivo o incontrollato come morbo di Crohn, malattia infiammatoria intestinale, diarrea cronica o costipazione
18. Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni, diversi dal carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare trattato in modo curativo, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico non metastatico confinato all'organo o trattato con antigene prostatico specifico negativo, carcinoma mammario in situ dopo resezione chirurgica completa , o carcinoma superficiale della vescica a cellule transizionali
19. Malattia intercorrente incontrollata, inclusa, ma non limitata a, infezione attiva in corso o malattia psichiatrica o situazione sociale che, a giudizio del medico curante, limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio
20. Sieropositività nota per il virus dell'immunodeficienza umana
21. Infezione attiva nota da virus dell'epatite A, B o C
22. Donne in gravidanza o in allattamento
23. Iscrizione simultanea in un altro studio interventistico