Entinostat nel trattamento di pazienti pediatrici con tumori solidi ricorrenti o refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una superficie corporea (BSA) >= 1,17 m^2 al momento dell'arruolamento nello studio
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse intatte
• Sono ammissibili i pazienti con tumori solidi ricorrenti o refrattari, inclusi tumori o linfomi del sistema nervoso centrale (SNC); i pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva, tranne nei pazienti con tumori intrinseci del tronco encefalico, gliomi delle vie ottiche o pazienti con tumori pineali e innalzamento dei marcatori tumorali del liquido cerebrospinale (CSF) o sierici tra cui alfa-fetoproteina o beta- gonadotropina corionica umana (HCG)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile
• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni; Nota: i deficit neurologici nei pazienti con tumori del SNC devono essere stati relativamente stabili per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio; i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento; se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri di ammissibilità definiti sono soddisfatti, ad es. criteri dell'emocromo, si considera che il paziente si sia ripreso adeguatamente

  • Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e il coordinatore della ricerca assegnata prima dell'immatricolazione

    • Pazienti con tumore solido: >= 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia citotossica o mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea)

    • Pazienti con linfoma:

      • non è richiesto un periodo di attesa prima dell'arruolamento per i pazienti sottoposti a chemioterapia di mantenimento citotossica standard (ad es. corticosteroidi, vincristina, tioguanina[6MP] e/o metotrexato)
      • >=14 giorni devono essere trascorsi dal completamento di altre terapie citotossiche, ad eccezione dell'idrossiurea, per i pazienti che non ricevono la terapia di mantenimento standard; inoltre, i pazienti devono essersi completamente ripresi da tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia; Nota: la citoriduzione con idrossiurea deve essere interrotta >= 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad es. non associato a conta piastrinica ridotta o conta assoluta dei neutrofili [ANC]): devono essere trascorsi >= 7 giorni dall'ultima dose dell'agente; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e il coordinatore della ricerca assegnata prima dell'immatricolazione
  • Anticorpi: devono essere trascorsi >= 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpi e la tossicità correlata alla precedente terapia con anticorpi deve essere recuperata al grado =< 1
  • Fattori di crescita ematopoietici: devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra e con il coordinatore della ricerca
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): devono essere trascorsi >= 21 giorni dall'ultima dose di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici)

  • Infusioni di cellule staminali (con o senza lesione cerebrale traumatica [TBI]):

    • Trapianto allogenico (non autologo) di midollo osseo o di cellule staminali, o qualsiasi infusione di cellule staminali inclusa l'infusione di linfociti del donatore (DLI) o l'infusione boost: devono essere trascorsi >= 84 giorni dall'infusione e nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
    • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: devono essere trascorsi >= 42 giorni dall'infusione
  • Terapia cellulare: devono essere trascorsi >= 42 giorni dall'ultima dose di qualsiasi tipo di terapia cellulare (ad es. cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche, ecc.)
  • Radiazione a fascio esterno (XRT)/irradiazione a fascio esterno compresi i protoni: devono essere trascorsi >= 14 giorni dopo l'XRT locale; >= 150 giorni dopo TBI, XRT craniospinale o se radioterapia al 50% del bacino; >= 42 giorni se altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).
  • Terapia radiofarmaceutica (ad esempio, anticorpo radiomarcato, iobenguano I-131 [131I-MIBG]): devono essere trascorsi >= 42 giorni dall'ultima dose di terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica
  • Inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC): i pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con entinostat; sono eleggibili i pazienti che hanno ricevuto una terapia con altri inibitori dell'HDAC
• Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) >= 1000/mm^3 (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento) (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Emoglobina >= 8,0 g/dl, con o senza trasfusione (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo non saranno ammissibili

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • da 1 a < 2 anni: 0,6 mg/dL per maschi e femmine
  • da 2 a < 6 anni: 0,8 mg/dL per maschi e femmine
  • da 6 a < 10 anni: 1,0 mg/dL per maschi e femmine
  • da 10 a < 13 anni: 1,2 mg/dL per maschi e femmine
  • da 13 a < 16 anni: 1,5 mg/dL per i maschi e 1,4 mg/dL per le femmine
  • > = 16 anni: 1,7 mg/dL per i maschi e 1,4 mg/dL per le femmine (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Bilirubina (somma di coniugato + coniugato) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 3 x limite superiore della norma (ULN) = 135 U/l; ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/l (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Albumina sierica >= 2 g/dl (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto; il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo gli indirizzi istituzionali

Criteri di esclusione:

• Le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio; i test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono dopo il menarca; maschi o femmine con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace sia durante che per 3 mesi dopo la partecipazione a questo studio; l'astinenza è un metodo contraccettivo accettabile; coloro che iniziano una gravidanza durante il trattamento con entinostat devono interrompere immediatamente e consultare il proprio medico curante
• I pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei; se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei
• I pazienti che richiedono la somministrazione concomitante di acido valproico non sono eleggibili per questo studio
• I pazienti che stanno ricevendo ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio
• I pazienti con una BSA ˂ 1,17 m^2 al momento dell'arruolamento nello studio non sono idonei
• I pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intatte non sono idonei
• Pazienti con anamnesi nota di prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) (> 480 msec) o anamnesi nota di tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta non sono ammissibili
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili
• I pazienti con una storia di allergia ai farmaci che hanno una struttura benzamidica (ad es. metoclopramide, procarbazina, domperidone, cisapride ecc.) non sono idonei