Entinostat w leczeniu pacjentów pediatrycznych z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• W momencie włączenia do badania pole powierzchni ciała (BSA) pacjentów musi wynosić >= 1,17 m^2
• Pacjenci muszą być w stanie połykać nienaruszone tabletki
• Kwalifikują się pacjenci z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym guzami lub chłoniakami ośrodkowego układu nerwowego (OUN); pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu, z wyjątkiem pacjentów z guzami pnia mózgu, glejakami nerwu wzrokowego lub pacjentami z guzami szyszynki i podwyższonym poziomem płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) lub markerów nowotworowych w surowicy, w tym alfa-fetoproteiny lub beta- ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę
• Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie z akceptowalną jakością życia
• Karnofsky >= 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky >= 50 dla pacjentów =< 16 lat; Uwaga: deficyty neurologiczne u pacjentów z guzami OUN muszą być stosunkowo stabilne przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania; pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności

• Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i muszą osiągnąć następujący minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej przed włączeniem do badania; jeżeli po wymaganym terminie spełnione zostaną określone kryteria kwalifikowalności, np. kryteriów morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał w wystarczającym stopniu

  • Chemioterapia cytotoksyczna lub inne leki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne; czas trwania tej przerwy musi zostać omówiony z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania przed rejestracją

    • Pacjenci z guzami litymi: >= 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii cytotoksycznej lub mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika)

    • Pacjenci z chłoniakiem:

      • okres oczekiwania przed włączeniem nie jest wymagany w przypadku pacjentów otrzymujących standardową cytotoksyczną chemioterapię podtrzymującą (tj. kortykosteroid, winkrystyna, tioguanina [6MP] i (lub) metotreksat)
      • >=14 dni musi upłynąć od zakończenia innej terapii cytotoksycznej, z wyjątkiem hydroksymocznika, dla pacjentów nieotrzymujących standardowej terapii podtrzymującej; dodatkowo pacjenci muszą być w pełni wyleczeni ze wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii; Uwaga: cytoredukcję hydroksymocznikiem należy przerwać >= 24 godziny przed rozpoczęciem protokołu terapii
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. niezwiązane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofili [ANC]): >= musiało upłynąć 7 dni od ostatniej dawki leku; czas trwania tej przerwy musi zostać omówiony z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania przed rejestracją
  • Przeciwciała: >= 21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia =< 1
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: >= 14 dni musi upłynąć od ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastym) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu; w przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane; czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania
  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): >= 21 dni musi upłynąć od ostatniej dawki interleukiny, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu)

  • Infuzje komórek macierzystych (z lub bez urazowego uszkodzenia mózgu [TBI]):

    • Allogeniczny (nieautologiczny) przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub dowolna infuzja komórek macierzystych, w tym infuzja limfocytów dawcy (DLI) lub infuzja przypominająca: >= 84 dni muszą upłynąć od infuzji i brak objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
    • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: >= 42 dni muszą upłynąć od infuzji
  • Terapia komórkowa: >= 42 dni muszą upłynąć od ostatniej dawki dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowane limfocyty T, komórki NK, komórki dendrytyczne itp.)
  • Promieniowanie wiązką zewnętrzną (XRT)/napromieniowanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: >= 14 dni musi upłynąć od miejscowej XRT; >= 150 dni po TBI, czaszkowo-rdzeniowym XRT lub w przypadku napromieniania do 50% miednicy; >= 42 dni w przypadku innego istotnego promieniowania szpiku kostnego (BM).
  • Terapia radiofarmaceutyczna (np. znakowane radioaktywnie przeciwciało, jobenguane I-131 [131I-MIBG]): >= 42 dni muszą upłynąć od ostatniej dawki ogólnoustrojowej terapii radiofarmaceutycznej
  • Inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC): Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni entinostatem; kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali terapię innymi inhibitorami HDAC
• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3 (w ciągu 7 dni przed włączeniem)
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem) (w ciągu 7 dni przed włączeniem)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl, z transfuzją lub bez (w ciągu 7 dni przed włączeniem)
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego nie będą się kwalifikować

• Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • 1 do < 2 lat: 0,6 mg/dl dla mężczyzn i kobiet
  • 2 do < 6 lat: 0,8 mg/dl dla mężczyzn i kobiet
  • 6 do < 10 lat: 1,0 mg/dl dla mężczyzn i kobiet
  • 10 do < 13 lat: 1,2 mg/dl dla mężczyzn i kobiet
  • 13 do < 16 lat: 1,5 mg/dl dla mężczyzn i 1,4 mg/dl dla kobiet
  • > = 16 lat: 1,7 mg/dL dla mężczyzn i 1,4 mg/dL dla kobiet (w ciągu 7 dni przed włączeniem)
• Bilirubina (suma skoniugowana + skoniugowana) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku (w ciągu 7 dni przed włączeniem)
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 3 x górna granica normy (GGN) = 135 j./l; na potrzeby tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/l (w ciągu 7 dni przed włączeniem)
• Albumina w surowicy >= 2 g/dl (w ciągu 7 dni przed włączeniem)
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę; zgoda, w stosownych przypadkach, zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną uwzględnione w tym badaniu; testy ciążowe należy wykonać u dziewcząt po pierwszej miesiączce; mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że wyrazili zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji zarówno w trakcie, jak i przez 3 miesiące po wzięciu udziału w tym badaniu; abstynencja jest dopuszczalną metodą antykoncepcji; kobiety, które zajdą w ciążę podczas leczenia entinostatem, muszą natychmiast przerwać stosowanie i skonsultować się z lekarzem prowadzącym
• Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszającej się dawce przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się; jeśli jest stosowany w celu modyfikacji immunologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, musi upłynąć >= 14 dni od ostatniej dawki kortykosteroidu
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się
• Pacjenci wymagający jednoczesnego podawania kwasu walproinowego nie kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci z BSA ˂ 1,17 m^2 w momencie włączenia do badania nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć nienaruszonych tabletek, nie kwalifikują się
• Pacjenci ze znanym wywiadem skorygowanego wydłużenia odstępu QT (QTc) (> 480 ms) lub znanym wywiadem częstoskurczu komorowego, migotania komór lub torsades de pointes nie kwalifikują się do badania
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się
• Pacjenci z alergią w wywiadzie na leki o strukturze benzamidu (np. metoklopramid, prokarbazyna, domperydon, cyzapryd itp.) nie kwalifikują się