Entinostat no tratamento de pacientes pediátricos com tumores sólidos recorrentes ou refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter uma área de superfície corporal (BSA) >= 1,17 m^2 no momento da inscrição no estudo
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos intactos
• Pacientes com tumores sólidos recorrentes ou refratários, incluindo tumores do sistema nervoso central (SNC) ou linfoma, são elegíveis; os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou recaída, exceto em pacientes com tumores intrínsecos do tronco cerebral, gliomas da via óptica ou pacientes com tumores da pineal e elevações do líquido cefalorraquidiano (LCR) ou marcadores tumorais séricos, incluindo alfa-fetoproteína ou beta- gonadotrofina coriônica humana (HCG)
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos e Lansky >= 50 para pacientes =< 16 anos; Observação: déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem ter estado relativamente estáveis ​​por pelo menos 7 dias antes da inclusão no estudo; pacientes que são incapazes de andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição; se após o prazo exigido, os critérios de elegibilidade definidos forem atendidos, por ex. critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

  • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado antes da inscrição

    • Pacientes com tumor sólido: >= 21 dias após a última dose de quimioterapia citotóxica ou mielossupressora (42 dias se nitrosouréia prévia)

    • Pacientes com linfoma:

      • um período de espera antes da inscrição não é necessário para pacientes recebendo quimioterapia de manutenção citotóxica padrão (ou seja, corticosteroide, vincristina, tioguanina [6MP] e/ou metotrexato)
      • >=14 dias devem ter decorrido após a conclusão de outra terapia citotóxica, com exceção da hidroxiureia, para pacientes que não receberam terapia de manutenção padrão; além disso, os pacientes devem ter se recuperado totalmente de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anterior; Nota: a citorredução com hidroxiureia deve ser descontinuada >= 24 horas antes do início da terapia de protocolo
  • Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (p. não associado a contagem reduzida de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos [ANC]): >= 7 dias devem ter decorrido desde a última dose do agente; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado antes da inscrição
  • Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau =< 1
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta; para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado para o estudo
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias devem ter decorrido desde a última dose de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)

  • Infusões de células-tronco (com ou sem lesão cerebral traumática [TCE]):

    • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou qualquer infusão de células-tronco, incluindo infusão de linfócitos do doador (DLI) ou infusão de reforço: >= 84 dias devem ter decorrido desde a infusão e nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
    • Infusão de células-tronco autólogas, incluindo infusão de reforço: >= 42 dias devem ter decorrido desde a infusão
  • Terapia celular: >= 42 dias devem ter decorrido desde a última dose de qualquer tipo de terapia celular (ex. células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radiação de feixe externo (XRT)/irradiação de feixe externo incluindo prótons: >= 14 dias devem ter decorrido após o XRT local; >= 150 dias após TCE, XRT cranioespinal ou se irradiação para 50% da pelve; >= 42 dias se outra radiação substancial da medula óssea (BM)
  • Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado, iobenguano I-131 [131I-MIBG]): >= 42 dias devem ter decorrido desde a última dose de terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente
  • Inibidores da histona desacetilase (HDAC): os pacientes não devem ter recebido terapia anterior com entinostat; pacientes que receberam terapia com outros inibidores de HDAC são elegíveis
• Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3 (dentro de 7 dias antes da inscrição)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição) (dentro de 7 dias antes da inscrição)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl, com ou sem transfusão (até 7 dias antes da inscrição)
• Pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida não serão elegíveis

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • 1 a < 2 anos: 0,6 mg/dL para homens e mulheres
  • 2 a < 6 anos: 0,8 mg/dL para homens e mulheres
  • 6 a < 10 anos: 1,0 mg/dL para homens e mulheres
  • 10 a < 13 anos: 1,2 mg/dL para homens e mulheres
  • 13 a < 16 anos: 1,5 mg/dL para homens e 1,4 mg/dL para mulheres
  • > = 16 anos: 1,7 mg/dL para homens e 1,4 mg/dL para mulheres (dentro de 7 dias antes da inscrição)
• Bilirrubina (soma de conjugado + conjugado) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade (dentro de 7 dias antes da inscrição)
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) =< 3 x limite superior do normal (ULN) = 135 U/l; para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é de 45 U/l (dentro de 7 dias antes da inscrição)
• Albumina sérica >= 2 g/dl (dentro de 7 dias antes da inscrição)
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito; o assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou amamentando não serão incluídas neste estudo; testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas; homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante e por 3 meses após a participação neste estudo; abstinência é um método aceitável de contracepção; aquelas que engravidarem durante o tratamento com entinostat devem descontinuar imediatamente e consultar seu médico assistente
• Pacientes recebendo corticosteróides que não estiveram em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis; se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteroide
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis
• Os pacientes que necessitam de administração concomitante de ácido valpróico não são elegíveis para este estudo
• Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo
• Pacientes com BSA ˂ 1,17 m^2 no momento da inscrição no estudo não são elegíveis
• Pacientes que não conseguem engolir comprimidos intactos não são elegíveis
• Pacientes com história conhecida de prolongamento do QT corrigido (QTc) (> 480 mseg) ou história conhecida de taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes não são elegíveis
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis
• Pacientes com histórico de alergia a medicamentos com estrutura benzamida (por exemplo, metoclopramida, procarbazina, domperidona, cisaprida etc.) não são elegíveis