Entinostat v léčbě dětských pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít v době zařazení do studie plochu tělesného povrchu (BSA) >= 1,17 m^2
• Pacienti musí být schopni polykat neporušené tablety
• Pacienti s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory, včetně nádorů centrálního nervového systému (CNS) nebo lymfomů, jsou způsobilí; pacienti musí mít histologickou verifikaci malignity při původní diagnóze nebo relapsu s výjimkou pacientů s vnitřními nádory mozkového kmene, gliomy optické dráhy nebo pacientů s epifýzovými nádory a zvýšením cerebrospinálního moku (CSF) nebo sérových nádorových markerů včetně alfa-fetoproteinu nebo beta- lidský choriový gonadotropin (HCG)
• Pacienti musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
• Současný chorobný stav pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života
• Karnofsky >= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 pro pacienty =< 16 let; Poznámka: neurologické deficity u pacientů s nádory CNS musí být relativně stabilní alespoň 7 dní před zařazením do studie; pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu

• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie a před zařazením musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové léčby; pokud jsou po požadovaném časovém rámci splněna definovaná kritéria způsobilosti, např. kritérií krevního obrazu, má se za to, že se pacient adekvátně zotavil

  • Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná činidla známá jako myelosupresivní; délka tohoto intervalu musí být projednána s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu před zápisem

    • Pacienti se solidním nádorem: >= 21 dní po poslední dávce cytotoxické nebo myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla podána nitrosomočovina)

    • Pacienti s lymfomem:

      • čekací doba před zařazením není vyžadována u pacientů, kteří dostávají standardní cytotoxickou udržovací chemoterapii (tj. kortikosteroidy, vinkristin, thioguanin[6MP] a/nebo methotrexát)
      • U pacientů, kteří nedostávají standardní udržovací léčbu, musí po dokončení jiné cytotoxické terapie, s výjimkou hydroxyurey, uplynout >=14 dní; dále se pacienti musí plně zotavit ze všech akutních toxických účinků předchozí terapie; Poznámka: Cytoredukce hydroxyureou musí být ukončena >= 24 hodin před zahájením protokolární terapie
  • Protirakovinné látky, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisí se sníženým počtem krevních destiček nebo absolutním počtem neutrofilů [ANC]): od poslední dávky přípravku muselo uplynout >= 7 dní; délka tohoto intervalu musí být projednána s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu před zápisem
  • Protilátky: od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >= 21 dní a toxicita související s předchozí terapií protilátkou musí být obnovena na stupeň =< 1
  • Hematopoetické růstové faktory: Od poslední dávky dlouhodobě působícího růstového faktoru musí uplynout >= 14 dní (např. pegfilgrastim) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor; u činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytují; dobu trvání tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu
  • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): Od poslední dávky interleukinů, interferonu nebo cytokinů (jiných než hematopoetické růstové faktory) musí uplynout >= 21 dní.

  • Infuze kmenových buněk (s nebo bez traumatického poranění mozku [TBI]):

    • Alogenní (neautologní) transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo jakákoliv infuze kmenových buněk včetně infuze dárcovských lymfocytů (DLI) nebo boost infuze: Od infuze musí uplynout >= 84 dní a žádný důkaz reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
    • Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: od infuze musí uplynout >= 42 dní
  • Buněčná terapie: od poslední dávky jakéhokoli typu buněčné terapie musí uplynout >= 42 dní (např. modifikované T buňky, přirozené zabíječe [NK] buňky, dendritické buňky atd.)
  • Externí paprskové záření (XRT)/externí paprskové ozáření včetně protonů: po lokální XRT musí uplynout >= 14 dní; >= 150 dní po TBI, kraniospinální XRT nebo při ozáření do 50 % pánve; >= 42 dní v případě jiného podstatného ozáření kostní dřeně (BM).
  • Radiofarmaceutická terapie (např. radioaktivně značená protilátka, iobenguane I-131 [131I-MIBG]): od poslední dávky systémově podávané radiofarmaceutické terapie musí uplynout >= 42 dní
  • Inhibitory histonové deacetylázy (HDAC): Pacienti nesmí být dříve léčeni entinostatem; způsobilí pacienti, kteří byli léčeni jinými inhibitory HDAC
• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3 (do 7 dnů před zařazením)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením) (do 7 dnů před zařazením)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl, s transfuzí nebo bez ní (do 7 dnů před zařazením)
• Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně nebudou způsobilí

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • 1 až < 2 roky: 0,6 mg/dl pro muže a ženy
  • 2 až < 6 let: 0,8 mg/dl pro muže a ženy
  • 6 až < 10 let: 1,0 mg/dl pro muže a ženy
  • 10 až < 13 let: 1,2 mg/dl pro muže a ženy
  • 13 až < 16 let: 1,5 mg/dl pro muže a 1,4 mg/dl pro ženy
  • > = 16 let: 1,7 mg/dl pro muže a 1,4 mg/dl pro ženy (do 7 dnů před zápisem)
• Bilirubin (součet konjugovaných + konjugovaných) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk (do 7 dnů před zařazením)
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 3 x horní hranice normy (ULN) = 135 U/l; pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/l (do 7 dnů před zařazením)
• Sérový albumin >= 2 g/dl (do 7 dnů před registrací)
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas; souhlas, bude-li to vhodné, bude získán podle institucionálních směrnic

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny; těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menarchátu; muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s používáním účinné antikoncepční metody jak během účasti, tak po dobu 3 měsíců po účasti v této studii; abstinence je přijatelnou metodou antikoncepce; ty, které otěhotní během léčby entinostatem, musí léčbu okamžitě přerušit a poradit se se svým ošetřujícím lékařem
• Pacienti užívající kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů po dobu alespoň 7 dnů před zařazením, nejsou způsobilí; pokud se použije k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí terapií, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protinádorová léčiva, nejsou způsobilí
• Pacienti vyžadující současné podávání kyseliny valproové nejsou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti s BSA ˂ 1,17 m^2 v době zařazení do studie nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout neporušené tablety, nejsou způsobilí
• Pacienti se známou anamnézou korigovaného prodloužení QT (QTc) (> 480 ms) nebo se známou anamnézou komorové tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí
• Pacienti s alergií na léky, které mají benzamidovou strukturu (např. metoklopramid, prokarbazin, domperidon, cisaprid atd.), nejsou způsobilí.