Sapanisertib nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare in stadio IV o ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere carcinoma polmonare in stadio IV confermato istologicamente o citologicamente o carcinoma polmonare a cellule squamose ricorrente o carcinoma polmonare mutante KRAS che ospita una qualsiasi delle mutazioni NFE2L2 o mutazioni KEAP1; qualsiasi mutazione KEAP1 sarà eleggibile
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) con tecniche convenzionali o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• I pazienti devono aver completato almeno 1 precedente linea di terapia sistemica; i pazienti che hanno rifiutato la terapia di prima linea o per i quali la terapia di prima linea sarebbe clinicamente inappropriata, saranno considerati eleggibili per lo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Glicemia a digiuno =< 130 mg/dL o emoglobina A1C (HBA1C) < 7,0%
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• I pazienti con diabete controllato sono ammessi allo studio; il diabete controllato è definito come siero fetale bovino (FBS) =< 130 mg/dL nel contesto di questo studio
• Gli effetti di MLN0128 (TAK-228) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di praticare 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera), allo stesso tempo, prima dello studio per 90 giorni (o più a lungo, come richiesto dall'etichettatura locale [ad es. foglietto illustrativo degli Stati Uniti (USPI), riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), ecc;]) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; qualsiasi donna che rimane incinta durante il trattamento con MLN0128 (TAK-228) verrà rimossa dalla sperimentazione; gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione di barriera altamente efficace prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 120 giorni dopo il completamento della somministrazione di MLN0128 (TAK-228); gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Capacità di deglutire farmaci per via orale

• Saranno considerati idonei i pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che soddisfano i seguenti criteri:

  • Conta CD4 > 350 cellule/mm^3
  • Carica virale non rilevabile
  • Mantenuto su regimi terapeutici moderni che utilizzano agenti non interattivi con CYP

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio pianificato del trattamento in studio o coloro che non si sono ripresi al basale o hanno avuto un grado inferiore a 2 da eventi avversi derivanti da trattamenti precedenti
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate; i pazienti con metastasi del SNC trattate che non assumono steroidi sono ammissibili
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN0128 (TAK-228)
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio; nessun evento ischemico miocardico o cerebrovascolare, insufficienza cardiaca di classe III o IV, posizionamento di pacemaker o embolia polmonare entro sei mesi dalla somministrazione della prima dose di MLN0128 (TAK-228)
• Prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc) > 480 millisecondi, o storia di sindrome congenita del QT lungo o torsione di punta
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché MLN0128 (TAK-228) è un agente mTOR con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MLN0128 (TAK-228), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MLN0128 (TAK-228)
• Pazienti precedentemente trattati con un inibitore TOR di mammifero (mTOR) o PI3K
• La somministrazione concomitante di qualsiasi inibitore della pompa protonica (PPI) non è consentita durante lo studio; i pazienti che ricevono la terapia con PPI prima dell'arruolamento devono interrompere l'uso del PPI per 7 giorni prima della loro prima dose di farmaci in studio
• Diabete mellito non controllato (glicemia a digiuno > 130 mg/dL nonostante una gestione medica ottimale dell'iperglicemia)
• Positività all'antigene di superficie dell'epatite B nota o infezione da epatite C attiva nota o sospetta
• I pazienti che ricevono antagonisti del recettore H2 dell'istamina prima dell'arruolamento devono interrompere l'uso di questi farmaci per almeno 24 ore prima della loro prima dose del farmaco in studio