LIBERTY 1: studio di efficacia e sicurezza di Relugolix nelle donne con sanguinamento mestruale abbondante associato a fibromi uterini

• TAK-385
• MVT-601

• E2/NET
• aggiunta ormonale a basso dosaggio

• TAK-385
• MVT-601

• E2/NET
• aggiunta ormonale a basso dosaggio

Un partecipante era un partecipante che aveva un volume MBL <80 ml e una riduzione di almeno il 50% rispetto al volume MBL basale negli ultimi 35 giorni di trattamento (fino alla settimana 24). Tutti i prodotti femminili restituiti raccolti ad ogni visita clinica sono stati analizzati con il metodo dell'ematina alcalina per ottenere il volume MBL. Il volume MBL è stato misurato durante l'intervallo di raccolta del prodotto femminile della settimana 24/interruzione anticipata (fino a 35 giorni prima dell'ultima dose di trattamento). Viene presentata la percentuale di partecipanti che hanno risposto.

Secondo l'obiettivo dello studio, le analisi di efficacia primaria pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

L'amenorrea è stata definita come soddisfare 1 dei seguenti criteri per 2 visite consecutive:

1. Nessun prodotto femminile restituito a causa di amenorrea segnalata;
2. Nessun prodotto femminile restituito a causa di segnalazioni di spotting/sanguinamento trascurabile accoppiato con i dati del diario elettronico (eDiary) che indicano sanguinamento/spotting non ciclico raro;
3. Raccolta di prodotti femminili con un volume MBL osservato trascurabile accoppiato con dati eDiary che indicano sanguinamento/spotting non ciclico raro.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

I campioni di sangue sono stati raccolti dai partecipanti per le misurazioni dell'emoglobina. Le percentuali si basano sul numero di partecipanti con emoglobina ≤ 10,5 grammi (g)/decilitro (dL) al basale e riportati alla settimana 24.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo relugolix plus E2/NETA con bracci placebo.

Il dolore associato al fibroma uterino è stato valutato mediante una scala di valutazione numerica del dolore (NRS). Il dolore NRS è una misura validata, a singolo elemento, auto-riportata, che chiede agli intervistati di classificare il proprio dolore su una scala di 11 punti come segue: 0 (nessun dolore), da 1 a 3 (dolore lieve), da 4 a 6 ( dolore moderato) e da 7 a 10 (dolore intenso).

Ai partecipanti è stato chiesto di documentare, in un diario elettronico, il peggior dolore associato ai loro fibromi uterini che hanno sperimentato durante le ultime 24 ore, ogni giorno fino alla fine della somministrazione del farmaco in studio. Sono stati analizzati i partecipanti valutabili per il dolore, definiti come quelli che avevano un punteggio NRS massimo ≥ 4 al basale e avevano almeno 28 giorni (80% degli ultimi 35 giorni di trattamento) di punteggi del dolore registrati nell'e-Diary.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Il volume del fibroma uterino primario è stato misurato mediante ecografia transvaginale o transaddominale.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Il volume dell'utero è stato misurato mediante ecografia transvaginale o transaddominale.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

La scala dei sintomi del fibroma uterino e della qualità della vita correlata alla salute (UFS-QoL) e del disturbo pelvico (BPD) è stata derivata dalla scala dei sintomi UFS-QoL. La scala comprende i seguenti 3 sintomi prossimali ai fibromi uterini: forte sanguinamento durante il ciclo mestruale (domanda [D] 1), formazione di coaguli di sangue durante il ciclo mestruale (Q2) e sensazione di oppressione o pressione nell'area pelvica (Q5) . i punteggi grezzi sono stati trasformati in un punteggio normalizzato: Punteggio trasformato = [(Punteggio grezzo effettivo - punteggio grezzo più basso possibile)/(Possibile intervallo di punteggio grezzo)] * 100 Il punteggio trasformato varia da 0 a 100 in base alla scala Likert (nessuna volta, a poco tempo, qualche volta, la maggior parte del tempo e tutto il tempo). Il punteggio più basso indica la gravità minima dei sintomi e il punteggio più alto indica la massima gravità dei sintomi.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo questi due bracci.

La densità minerale ossea (BMD) è stata valutata mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) a livello della colonna lombare (L1, L2, L3 e L4) al basale e alla settimana 12. Le scansioni sono state lette dal laboratorio centrale di radiologia in conformità con la carta di imaging. La stessa macchina DXA è stata utilizzata presso il centro di imaging locale in ciascun sito e ha funzionato nella stessa modalità di scansione per tutte le immagini ottenute per un singolo partecipante. Tutte le immagini sono state inviate per la lettura centrale. Il laboratorio di radiologia centrale ha raccolto e valutato tutte le scansioni DXA per l'accettabilità e la BMD misurata.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con relugolix più E2/NETA ritardato alla settimana 12 e sono presentate di seguito.

La densità minerale ossea è stata valutata mediante DXA a livello della colonna lombare (L1, L2, L3 e L4), dell'anca totale e del collo del femore al basale e alla settimana 24. Le scansioni sono state lette dal laboratorio centrale di radiologia in conformità con la carta di imaging. La stessa macchina DXA è stata utilizzata presso il centro di imaging locale in ciascun sito e ha funzionato nella stessa modalità di scansione per tutte le immagini ottenute per un singolo partecipante. Tutte le immagini sono state inviate per la lettura centrale. Il laboratorio di radiologia centrale ha raccolto e valutato tutte le scansioni DXA per l'accettabilità e la BMD misurata.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Un evento avverso è stato definito come un segno sfavorevole o non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale), un sintomo o una malattia (nuova o esacerbata) temporalmente associata all'uso di un medicinale, correlato o meno al medicinale. I termini preferiti di iperidrosi, sensazione di caldo, vampate di calore, sudorazione notturna e rossore sono stati combinati per descrivere i sintomi vasomotori. I partecipanti con più eventi per un determinato termine preferito sono stati conteggiati una sola volta per ciascun termine preferito.

CI riportato basato su binomio esatto 95% CI (Clopper-Pearson).

Secondo l'obiettivo dello studio, questa analisi secondaria ha confrontato relugolix plus E2/NETA con relugolix plus E2/NETA ritardato alla settimana 12 e sono presentati di seguito.

Un evento avverso è stato definito come un segno sfavorevole o non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale), un sintomo o una malattia (nuova o esacerbata) temporalmente associata all'uso di un medicinale, correlato o meno al medicinale. I termini preferiti di iperidrosi, sensazione di caldo, vampate di calore, sudorazione notturna e rossore sono stati combinati per descrivere i sintomi vasomotori. I partecipanti con più eventi per un determinato termine preferito sono stati conteggiati una sola volta per ciascun termine preferito.

Percentuali riportate in base al numero totale di partecipanti in ciascun gruppo di trattamento.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

I campioni di sangue per la determinazione delle concentrazioni plasmatiche di relugolix e NET sono stati raccolti prima della somministrazione alla settimana 24. Le concentrazioni plasmatiche di Relugolix e NET sono state determinate utilizzando una metodologia bioanalitica convalidata.

Le concentrazioni al di sotto del limite di quantificazione (BQL) sono state impostate su 0 per l'analisi delle statistiche riassuntive.

In base all'obiettivo dello studio, viene presentata solo la concentrazione di relugolix plus E2/NETA.

I campioni di sangue per la determinazione delle concentrazioni sieriche di E2 sono stati raccolti prima della somministrazione alla settimana 24. Le concentrazioni plasmatiche di Relugolix e NET sono state determinate utilizzando una metodologia bioanalitica convalidata.

Le concentrazioni al di sotto del limite di quantificazione (BQL) sono state impostate su 0 per l'analisi delle statistiche riassuntive. In base all'obiettivo dello studio, viene presentata solo la concentrazione di relugolix plus E2/NETA.

I campioni di sangue per la determinazione delle concentrazioni sieriche sono stati raccolti prima della somministrazione alla settimana 24. Le concentrazioni plasmatiche di Relugolix e NET sono state determinate utilizzando una metodologia bioanalitica convalidata.

Le concentrazioni al di sotto del limite di quantificazione (BQL) sono state impostate su 0 per l'analisi delle statistiche riassuntive. In base all'obiettivo dello studio, viene presentata solo la concentrazione di relugolix plus E2/NETA.

Definito come il tempo per raggiungere un volume MBL < 80 mL e una riduzione ≥ 50% rispetto al volume MBL basale misurato con il metodo dell'ematina alcalina. Il volume MBL è stato misurato utilizzando il metodo dell'ematina alcalina.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

L'amenorrea sostenuta è definita come il tempo dei partecipanti per raggiungere e mantenere l'amenorrea fino alla data dell'ultimo farmaco in studio.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Stato di amenorrea sostenuta determinato in base al tempo necessario per raggiungere e mantenere lo stato di amenorrea.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Il tempo all'amenorrea è stato definito come le settimane dalla data della prima dose del farmaco in studio all'inizio dell'amenorrea.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

La media LS e il valore p per il test della differenza sono relugolix più E2/NETA meno Placebo sulla base di un modello a effetti misti con trattamento, visita, regione, MBL basale e interazione trattamento per visita inclusi come effetti fissi.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Il punteggio trasformato varia da 0 a 100 in base alla scala Likert (nessun tempo, un po' di tempo, un po' di tempo, la maggior parte del tempo e tutto il tempo). Il punteggio più basso indica la gravità minima dei sintomi e il punteggio più alto indica la massima gravità dei sintomi. Una variazione negativa rispetto al basale indica un miglioramento.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Il punteggio trasformato varia da 0 a 100 in base alla scala Likert (nessun tempo, un po' di tempo, un po' di tempo, la maggior parte del tempo e tutto il tempo). Il punteggio più basso indica la gravità minima dei sintomi e il punteggio più alto indica la massima gravità dei sintomi.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Il punteggio trasformato varia da 0 a 100 in base alla scala Likert (nessun tempo, poco tempo, qualche volta, la maggior parte del tempo e tutto il tempo). Il punteggio più basso indica la gravità minima dei sintomi e il punteggio più alto indica la massima gravità dei sintomi.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Il punteggio totale UFS-QoL era la somma di 6 sottoscale (preoccupazione, attività, energia/umore, controllo, autocoscienza e funzione sessuale). I punteggi grezzi sono stati trasformati in punteggi normalizzati. Il punteggio trasformato varia da 0 a 100. Punteggi più alti sono indicativi di una migliore qualità della vita correlata alla salute (alto = buono).

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

La scala del sanguinamento e del disagio pelvico è composta da 3 elementi prossimali ai fibromi uterini che sono sperimentati dalla maggior parte dei pazienti (emorragia abbondante durante il periodo mestruale [Domanda 1], coaguli di sangue durante il periodo mestruale [Domanda 2] e sensazione di oppressione o pressione nel l'area pelvica [Domanda 5]). Il punteggio trasformato varia da 0 a 100 in base alla scala Likert (nessun tempo, poco tempo, qualche volta, la maggior parte del tempo e tutto il tempo). Il punteggio più basso indica la gravità minima dei sintomi e il punteggio più alto indica la massima gravità dei sintomi. Una variazione negativa rispetto al basale indica un miglioramento.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Un Responder è stato definito come il raggiungimento di una soglia di variazione significativa, impostata come una variazione di 20 punti rispetto al basale, nella scala del sanguinamento e del disagio pelvico alla settimana 24 sul punteggio trasformato.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Il punteggio trasformato varia da 0 a 100 in base alla scala Likert (nessun tempo, un po' di tempo, un po' di tempo, la maggior parte del tempo e tutto il tempo). Il punteggio più basso indica la gravità minima dei sintomi e il punteggio più alto indica la massima gravità dei sintomi. Una variazione negativa rispetto al basale indica un miglioramento.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Il punteggio trasformato varia da 0 a 100 in base alla scala Likert (nessun tempo, un po' di tempo, un po' di tempo, la maggior parte del tempo e tutto il tempo). Il punteggio più basso indica la gravità minima dei sintomi e il punteggio più alto indica la massima gravità dei sintomi. Una variazione negativa rispetto al basale indica un miglioramento.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Il punteggio trasformato varia da 0 a 100 in base alla scala Likert (nessun tempo, un po' di tempo, un po' di tempo, la maggior parte del tempo e tutto il tempo). Il punteggio più basso indica la gravità minima dei sintomi e il punteggio più alto indica la massima gravità dei sintomi. Una variazione negativa rispetto al basale indica un miglioramento.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

I PGA hanno valutato la limitazione delle attività dei partecipanti e la gravità dei sintomi dovuti ai fibromi uterini nelle precedenti 4 settimane, come percepito dal partecipante. Il PGA per i sintomi è un questionario a 1 voce progettato per valutare l'impressione dei partecipanti sulla gravità dei loro sintomi correlati ai fibromi uterini. Il PGA per la funzione e i sintomi è stato valutato utilizzando una scala di risposta a 5 punti (nessuna limitazione [1], limitazione lieve [2], limitazione moderata [3], un po' di limitazione [4] e limitazione estrema [5] ]).

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

I PGA hanno valutato la limitazione delle attività dei partecipanti e la gravità dei sintomi dovuti ai fibromi uterini nelle precedenti 4 settimane, come percepito dal partecipante. Il PGA per i sintomi è un questionario a 1 voce progettato per valutare l'impressione dei partecipanti sulla gravità dei loro sintomi correlati ai fibromi uterini. Il PGA per la funzione e i sintomi è stato valutato utilizzando una scala di risposta a 5 punti (nessuna limitazione [1], limitazione lieve [2], limitazione moderata [3], un po' di limitazione [4] e limitazione estrema [5] ]).

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

I PGA hanno valutato la limitazione delle attività dei partecipanti e la gravità dei sintomi dovuti ai fibromi uterini nelle precedenti 4 settimane, come percepito dal partecipante. Il PGA per la funzione e i sintomi è stato valutato utilizzando una scala di risposta a 5 punti (nessuna limitazione [1], limitazione lieve [2], limitazione moderata [3], un po' di limitazione [4] e limitazione estrema [5] ]). Vengono presentati miglioramenti di categoria per i sintomi. Un miglioramento di 1 categoria sarebbe da grave a moderato al basale.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

I PGA hanno valutato la limitazione delle attività dei partecipanti e la gravità dei sintomi dovuti ai fibromi uterini nelle precedenti 4 settimane, come percepito dal partecipante. Il PGA per la funzione e i sintomi è stato valutato utilizzando una scala di risposta a 5 punti (nessuna limitazione [1], limitazione lieve [2], limitazione moderata [3], un po' di limitazione [4] e limitazione estrema [5] ]). Vengono presentati miglioramenti di categoria per i sintomi. Un miglioramento di 1 categoria sarebbe da grave a moderato al basale.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

L'impatto sulla menorragia è stato valutato utilizzando una scala di risposta a 5 punti per valutare il livello di miglioramento dal basale alla settimana 24. Scala di risposta: Per niente, 2. Poco, 3. Moderatamente, 4. Abbastanza e 5. Estremamente.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

L'impatto sulla menorragia è stato valutato utilizzando una scala di risposta a 5 punti per valutare il livello di miglioramento dal basale alla settimana 24. Scala di risposta: Per niente, 2. Poco, 3. Moderatamente, 4. Abbastanza e 5. Estremamente.

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Il dolore associato al fibroma uterino è stato valutato da un NRS del dolore. Il dolore NRS è una misura validata, a singolo elemento, auto-riportata, che chiede agli intervistati di classificare il proprio dolore su una scala di 11 punti come segue: 0 (nessun dolore), da 1 a 3 (dolore lieve), da 4 a 6 ( dolore moderato) e da 7 a 10 (dolore intenso).

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.

Il dolore associato al fibroma uterino è stato valutato da un NRS del dolore. Il dolore NRS è una misura validata, a singolo elemento, auto-riportata, che chiede agli intervistati di classificare il proprio dolore su una scala di 11 punti come segue: 0 (nessun dolore), da 1 a 3 (dolore lieve), da 4 a 6 ( dolore moderato) e da 7 a 10 (dolore intenso).

In base all'obiettivo dello studio, le analisi secondarie di efficacia pre-specificate hanno confrontato relugolix più E2/NETA con placebo. Pertanto, vengono presentati solo i bracci relugolix più E2/NETA e placebo.