LIBERTY 1: Effekt- og sikkerhetsstudie av Relugolix hos kvinner med kraftig menstruasjonsblødning assosiert med uterine fibroider

• TAK-385
• MVT-601

• E2/NETA
• lavdose hormonell tillegg

• TAK-385
• MVT-601

• E2/NETA
• lavdose hormonell tillegg

En responder var en deltaker som hadde MBL-volum på < 80 ml og minst 50 % reduksjon fra baseline-MBL-volum i løpet av de siste 35 dagene av behandlingen (opp til uke 24). Alle returnerte feminine produkter samlet inn ved hvert klinisk besøk ble analysert ved hjelp av alkalisk hematinmetoden for å oppnå MBL-volumet. MBL-volum ble målt over uke 24/tidlig avslutning av feminint produktinnsamlingsintervall (opptil 35 dager før siste behandlingsdose). Prosentandelen av deltakerne som svarte er presentert.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte primære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Amenoré ble definert som å oppfylle 1 av følgende kriterier for 2 påfølgende besøk:

1. Ingen feminint produkt returnert på grunn av rapportert amenoré;
2. Ingen feminint produkt returnert på grunn av rapporter om flekker/ubetydelig blødning kombinert med data fra elektronisk dagbok (eDiary) som indikerer sjeldne ikke-sykliske blødninger/flekker;
3. Feminin produktsamling med et ubetydelig observert MBL-volum kombinert med eDiary-data som indikerer sjeldne ikke-sykliske blødninger/flekker.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Blodprøver ble samlet inn fra deltakerne for hemoglobinmålinger. Prosentene er basert på antall deltakere med hemoglobin ≤ 10,5 gram (g)/desiliter (dL) ved baseline og rapportert ved uke 24.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA med placeboarmer.

Uterin fibroid-assosiert smerte ble vurdert ved en smerte numerisk vurderingsskala (NRS). Smerten NRS er et validert, enkeltelement, selvrapportert mål, som ber respondentene rangere smertene sine på en 11-punkts skala som følger: 0 (ingen smerte), 1 til 3 (mild smerte), 4 til 6 ( moderat smerte), og 7 til 10 (alvorlig smerte).

Deltakerne ble bedt om å dokumentere, i en e-dagbok, de verste smertene forbundet med livmorfibroidene de opplevde i løpet av de siste 24 timene, hver dag frem til slutten av studiemedikamentadministrasjonen. Smerteevaluerbare deltakere, definert som de som hadde maksimal NRS-score ≥ 4 ved baseline og hadde minst 28 dager (80 % av de siste 35 dagene med behandling) med smertescore registrert i e-dagboken, ble analysert.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Volumet av det primære uterusfibroid ble målt ved transvaginal eller transabdominal ultralyd.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Volumet av livmoren ble målt ved transvaginal eller transabdominal ultralyd.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Skalaen for uterine fibroidsymptomer og helserelatert livskvalitet (UFS-QoL) blødning og bekkenubehag (BPD) er avledet fra UFS-QoL Symptoms Scale. Skalaen består av følgende 3 symptomer proksimalt til livmorfibroider: Kraftig blødning under menstruasjonen (Spørsmål [Q] 1), forbigående blodpropp under menstruasjonen (Q2), og følelse av tetthet eller trykk i bekkenområdet (Q5) . råpoengsum ble transformert til en normalisert poengsum: Transformert poengsum = [(Faktisk råpoengsum - lavest mulig råpoengsum)/(Mulig råscoreområde)] * 100 Transformert poengsum varierer fra 0 til 100 basert på Likert-skalaen (ingen gang, en lite av tiden, noe av tiden, mesteparten av tiden og hele tiden). Lavere score indikerer minimal symptomalvorlighet og høyere score indikerer maksimal symptomalvorlighet.

I henhold til studiemålet sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun disse to armene.

Benmineraltetthet (BMD) ble vurdert ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DXA) ved korsryggen (L1, L2, L3 og L4) ved baseline og ved uke 12. Skanningene ble lest av det sentrale radiologilaboratoriet i henhold til bildediagnostikken. Den samme DXA-maskinen ble brukt ved det lokale bildebehandlingssenteret på hvert sted og operert i samme skannemodus for alle bilder anskaffet for en individuell deltaker. Alle bildene ble sendt inn til sentral lesing. Det sentrale radiologilaboratoriet samlet inn og evaluerte alle DXA-skanninger for akseptbarhet og målte BMD.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære analysene relugolix pluss E2/NETA med relugolix pluss forsinket E2/NETA ved uke 12, og presenteres nedenfor.

BMD ble vurdert med DXA ved korsryggen (L1, L2, L3 og L4), total hofte og lårhals ved baseline og ved uke 24. Skanningene ble lest av det sentrale radiologilaboratoriet i henhold til bildediagnostikken. Den samme DXA-maskinen ble brukt ved det lokale bildebehandlingssenteret på hvert sted og operert i samme skannemodus for alle bilder anskaffet for en individuell deltaker. Alle bildene ble sendt inn til sentral lesing. Det sentrale radiologilaboratoriet samlet inn og evaluerte alle DXA-skanninger for akseptbarhet og målte BMD.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

En uønsket hendelse ble definert som et ugunstig eller utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom (ny eller forverret) tidsmessig assosiert med bruken av et legemiddel, enten det er relatert til legemidlet eller ikke. De foretrukne begrepene hyperhidrose, varmefølelse, hetetokter, nattesvette og rødming ble kombinert for å beskrive vasomotoriske symptomer. Deltakere med flere arrangementer for en gitt foretrukket termin ble kun talt én gang for hver foretrukket termin.

Rapportert KI basert på eksakt binomial 95 % CI (Clopper-Pearson).

I henhold til formålet med studien sammenlignet denne sekundære analysen relugolix pluss E2/NETA med relugolix pluss forsinket E2/NETA ved uke 12 og presenteres nedenfor.

En uønsket hendelse ble definert som et ugunstig eller utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom (ny eller forverret) tidsmessig assosiert med bruken av et legemiddel, enten det er relatert til legemidlet eller ikke. De foretrukne begrepene hyperhidrose, varmefølelse, hetetokter, nattesvette og rødming ble kombinert for å beskrive vasomotoriske symptomer. Deltakere med flere arrangementer for en gitt foretrukket termin ble kun talt én gang for hver foretrukket termin.

Rapporterte prosenter basert på totalt antall deltakere i hver behandlingsgruppe.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Blodprøver for bestemmelse av relugolix- og NET-plasmakonsentrasjoner ble tatt før dose ved uke 24. Relugolix og NET plasmakonsentrasjoner ble bestemt ved bruk av validert bioanalytisk metodikk.

Konsentrasjoner under kvantifiseringsgrensen (BQL) ble satt til 0 for analyse av sammendragsstatistikk.

I henhold til formålet med studien presenteres kun relugolix pluss E2/NETA-konsentrasjon.

Blodprøver for bestemmelse av E2-serumkonsentrasjoner ble tatt før dose ved uke 24. Relugolix og NET plasmakonsentrasjoner ble bestemt ved bruk av validert bioanalytisk metodikk.

Konsentrasjoner under kvantifiseringsgrensen (BQL) ble satt til 0 for analyse av sammendragsstatistikk. I henhold til formålet med studien presenteres kun relugolix pluss E2/NETA-konsentrasjon.

Blodprøver for bestemmelse av serumkonsentrasjoner ble tatt før dose i uke 24. Relugolix og NET plasmakonsentrasjoner ble bestemt ved bruk av validert bioanalytisk metodikk.

Konsentrasjoner under kvantifiseringsgrensen (BQL) ble satt til 0 for analyse av sammendragsstatistikk. I henhold til formålet med studien presenteres kun relugolix pluss E2/NETA-konsentrasjon.

Definert som tiden for å oppnå et MBL-volum på < 80 mL og en ≥ 50 % reduksjon fra Baseline MBL-volum målt med den alkaliske hematinmetoden. MBL-volum ble målt ved bruk av alkalisk hematinmetoden.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Vedvarende amenoré er definert som deltakernes tid til å oppnå og opprettholde amenoré frem til datoen for siste studiemedisin.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Vedvarende amenoréstatus som bestemt basert på tid for å oppnå og opprettholde amenoréstatus.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Tid til amenoré ble definert som ukene fra datoen for første dose av studiemedikamentet til starten av amenoré.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

LS gjennomsnitt og p-verdi for test av forskjell er relugolix pluss E2/NETA minus Placebo basert på blandingseffektmodell med behandling, besøk, region, Baseline MBL og behandling ved besøk interaksjon inkludert som faste effekter.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Transformert poengsum varierer fra 0 til 100 basert på Likert-skalaen (ingen tid, litt tid, noe av tiden, mesteparten av tiden og hele tiden). Lavere score indikerer minimal symptomalvorlighet og høyere score indikerer maksimal symptomalvorlighet. En negativ endring fra baseline indikerer bedring.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Transformert poengsum varierer fra 0 til 100 basert på Likert-skalaen (ingen tid, litt tid, noe av tiden, mesteparten av tiden og hele tiden). Lavere score indikerer minimal symptomalvorlighet og høyere score indikerer maksimal symptomalvorlighet.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Transformert poengsum varierer fra 0 til 100 basert på Likert-skalaen (ingen tid, litt tid, noe av tiden, mesteparten av tiden og hele tiden). Lavere score indikerer minimal symptomalvorlighet og høyere score indikerer maksimal symptomalvorlighet.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

UFS-QoL totalscore var summen av 6 underskalaer (bekymring, aktiviteter, energi/humør, kontroll, selvbevissthet og seksuell funksjon). Råskårene ble transformert til normaliserte skårer. Transformert poengsum varierer fra 0 til 100. Høyere skårer indikerer bedre helserelatert livskvalitet (høy = god).

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Blødnings- og bekkenubehagsskalaen består av 3 punkter proksimalt til livmorfibromer som oppleves av de fleste pasienter (sterke blødninger i menstruasjonsperioden [Spørsmål 1], forbigående blodpropp under menstruasjonsperioden [Spørsmål 2] og følelse av tetthet eller trykk i bekkenområdet [Spørsmål 5]). Transformert poengsum varierer fra 0 til 100 basert på Likert-skalaen (ingen tid, litt tid, noe av tiden, mesteparten av tiden og hele tiden). Lavere score indikerer minimal symptomalvorlighet og høyere score indikerer maksimal symptomalvorlighet. En negativ endring fra baseline indikerer bedring.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

En Responder ble definert som å møte en meningsfull endringsterskel, satt som en 20-punktsendring fra Baseline, i Bleeding And Pelvic Discomfort Scale ved uke 24 på den transformerte poengsummen.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Transformert poengsum varierer fra 0 til 100 basert på Likert-skalaen (ingen tid, litt tid, noe av tiden, mesteparten av tiden og hele tiden). Lavere score indikerer minimal symptomalvorlighet og høyere score indikerer maksimal symptomalvorlighet. En negativ endring fra baseline indikerer bedring.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Transformert poengsum varierer fra 0 til 100 basert på Likert-skalaen (ingen tid, litt tid, noe av tiden, mesteparten av tiden og hele tiden). Lavere score indikerer minimal symptomalvorlighet og høyere score indikerer maksimal symptomalvorlighet. En negativ endring fra baseline indikerer bedring.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Transformert poengsum varierer fra 0 til 100 basert på Likert-skalaen (ingen tid, litt tid, noe av tiden, mesteparten av tiden og hele tiden). Lavere score indikerer minimal symptomalvorlighet og høyere score indikerer maksimal symptomalvorlighet. En negativ endring fra baseline indikerer bedring.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

PGA-ene vurderte deltakernes begrensning i aktiviteter og alvorlighetsgraden av symptomene på grunn av livmorfibroider i løpet av de siste 4 ukene, slik deltakeren oppfattet det. PGA for symptomer er et 1-elements spørreskjema designet for å vurdere deltakerens inntrykk av alvorlighetsgraden av symptomene deres relatert til uterine fibroider. PGA for funksjon og symptomer ble evaluert ved hjelp av en 5-punkts responsskala (ingen begrensning i det hele tatt [1], mild begrensning [2], moderat begrensning [3], ganske mye begrensning [4] og ekstrem begrensning [5] ]).

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

PGA-ene vurderte deltakernes begrensning i aktiviteter og alvorlighetsgraden av symptomene på grunn av livmorfibroider i løpet av de siste 4 ukene, slik deltakeren oppfattet det. PGA for symptomer er et 1-elements spørreskjema designet for å vurdere deltakerens inntrykk av alvorlighetsgraden av symptomene deres relatert til uterine fibroider. PGA for funksjon og symptomer ble evaluert ved hjelp av en 5-punkts responsskala (ingen begrensning i det hele tatt [1], mild begrensning [2], moderat begrensning [3], ganske mye begrensning [4] og ekstrem begrensning [5] ]).

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

PGA-ene vurderte deltakernes begrensning i aktiviteter og alvorlighetsgraden av symptomene på grunn av livmorfibroider i løpet av de siste 4 ukene, slik deltakeren oppfattet det. PGA for funksjon og symptomer ble evaluert ved hjelp av en 5-punkts responsskala (ingen begrensning i det hele tatt [1], mild begrensning [2], moderat begrensning [3], ganske mye begrensning [4] og ekstrem begrensning [5] ]). Kategoriforbedringer for symptomer presenteres. En 1-kategoris forbedring vil være alvorlig ved baseline til moderat.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

PGA-ene vurderte deltakernes begrensning i aktiviteter og alvorlighetsgraden av symptomene på grunn av livmorfibroider i løpet av de siste 4 ukene, slik deltakeren oppfattet det. PGA for funksjon og symptomer ble evaluert ved hjelp av en 5-punkts responsskala (ingen begrensning i det hele tatt [1], mild begrensning [2], moderat begrensning [3], ganske mye begrensning [4] og ekstrem begrensning [5] ]). Kategoriforbedringer for symptomer presenteres. En 1-kategoris forbedring vil være alvorlig ved baseline til moderat.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Menorrhagia-effekten ble evaluert ved å bruke en 5-punkts responsskala for å vurdere forbedringsnivået fra baseline til uke 24. Responsskala: Ikke i det hele tatt, 2. Litt, 3. Moderat, 4. Ganske mye og 5. Ekstremt.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Menorrhagia-effekten ble evaluert ved å bruke en 5-punkts responsskala for å vurdere forbedringsnivået fra baseline til uke 24. Responsskala: Ikke i det hele tatt, 2. Litt, 3. Moderat, 4. Ganske mye og 5. Ekstremt.

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Uterin fibroid-assosiert smerte ble vurdert ved en smerte NRS. Smerten NRS er et validert, enkeltelement, selvrapportert mål, som ber respondentene rangere smertene sine på en 11-punkts skala som følger: 0 (ingen smerte), 1 til 3 (mild smerte), 4 til 6 ( moderat smerte), og 7 til 10 (alvorlig smerte).

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.

Uterin fibroid-assosiert smerte ble vurdert ved en smerte NRS. Smerten NRS er et validert, enkeltelement, selvrapportert mål, som ber respondentene rangere smertene sine på en 11-punkts skala som følger: 0 (ingen smerte), 1 til 3 (mild smerte), 4 til 6 ( moderat smerte), og 7 til 10 (alvorlig smerte).

I henhold til formålet med studien sammenlignet de forhåndsspesifiserte sekundære effektanalysene relugolix pluss E2/NETA med placebo. Derfor presenteres kun relugolix pluss E2/NETA og placebo-armer.