Pembrolizumab Plus Y90 Radioembolizzazione in soggetti con HCC

Criterio di inclusione:

Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione applicabili per partecipare a questo studio:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente
• ECOG Performance Status di 0-1
• HCC localmente avanzato come definito da: 1) diagnosi tissutale OPPURE 2) alfa-fetoproteina (AFP) > 400 ng/mL con massa compatibile all'imaging con mezzo di contrasto OPPURE 3) massa compatibile alla TC a doppia fase o RM con mezzo di contrasto dinamico che dimostri entrambi i ipervascolarizzazione e washout ritardato
• Shunt epatopolmonare < 20% come documentato tramite studio di perfusione dell'arteria epatica
• Nessuna evidenza di malattia metastatica extraepatica
• I soggetti devono essere considerati a prognosi sfavorevole in base ai seguenti parametri: 1) coinvolgimento della vena porta destra o sinistra (NOTA: sono esclusi i soggetti con coinvolgimento della vena porta principale), 2) malattia multifocale (più di 3 tumori indipendentemente dalle dimensioni) E/O 3) malattia diffusa considerata suscettibile di terapia diretta al fegato.
• I soggetti con infezione cronica da HCV che non sono stati trattati o che hanno fallito precedenti terapie per HCV sono ammessi allo studio. Inoltre, i soggetti con trattamento HCV di successo (definito come risposta virologica sostenuta [SVR] 12 o SVR 24) sono ammessi purché i pazienti non stiano ricevendo attivamente un trattamento anti-HCV al momento dell'arruolamento nello studio. Gli sperimentatori possono interrompere il trattamento anti-HCV a loro discrezione prima di arruolare i pazienti nello studio. .
• Se HBV attivo, la carica virale deve essere <100IU/mL; se HBV attivo, i soggetti devono assumere farmaci antivirali per ≥ 3 mesi prima della registrazione allo studio e mantenere lo stesso regime antivirale per tutto il trattamento in studio. NOTA: quei soggetti che sono positivi per l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc), negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e negativi per l'anticorpo di superficie dell'epatite B (anti-HBs) e hanno una carica virale dell'HBV <100 UI/ mL non richiedono profilassi antivirale HBV.
• Non idonei per resezione chirurgica o trapianto di fegato o hanno rifiutato tali procedure.
• Tutte le malattie devono essere suscettibili di embolizzazione in una o due procedure
• Stato cirrotico di Childs-Pugh A o B con un punteggio massimo di 7
• Nessuna evidenza di ascite clinicamente evidente o encefalopatia attiva e/o varici non trattate. I soggetti con ascite controllata o encefalopatia sono ammissibili purché soddisfino il criterio del punteggio di Childs-Pugh. Si noti che l'ascite controllata e l'encefalopatia richiedono punteggi di 2 ciascuno quando si calcola il punteggio C-P.
• Nessuna precedente terapia sistemica o radioterapia (inclusa radioembolizzazione Y90 o cyberknife) per HCC. Non sono consentiti TAE o TACE precedenti. È consentita una precedente resezione epatica e terapia ablativa. Le terapie precedenti consentite devono essere completate 4 settimane prima della scansione di riferimento e malattia misurabile non trattata (secondo RECIST1.1) deve essere presente.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella seguente. Tutti i laboratori di screening da ottenere entro 28 giorni prima della registrazione:

Ematologico:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL; Conta piastrinica ≥ 60 x 10^9/L

Renale:

Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 cc/min

Epatico:

Bilirubina < 2,0 X ULN; Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 × ULN; Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 × ULN

Coagulazione:

Rapporto internazionale normalizzato (INR) o Tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della registrazione.
• Le donne in età fertile e i maschi devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal momento del consenso informato fino a 120 giorni dopo l'interruzione del trattamento.
• L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio
• È disposto a sottoporsi a una biopsia di ricerca obbligatoria pre-trattamento (tutti i soggetti) e post-trattamento (10 soggetti) presso i centri che partecipano alle biopsie di ricerca

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei criteri seguenti non possono partecipare allo studio:

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla registrazione allo studio
• Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (diversa dai contraccettivi orali) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della registrazione.
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad esempio tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Storia nota di tubercolosi attiva
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima della registrazione o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati > 4 settimane prima
• Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima della registrazione o che non si è ripreso (cioè (cioè ≤ grado 1 o basale)) da eventi avversi a causa di agenti precedentemente somministrati
• Se ha subito un intervento chirurgico maggiore, il soggetto deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima della registrazione allo studio
• Occlusione completa della vena porta
• Le anomalie vascolari o la diatesi emorragica che indicano il cateterismo dell'arteria epatica sono controindicate
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4
• Storia nota di HIV
• HBV attivo non trattato
• Doppia infezione da HBV/HCV o altre combinazioni di epatite all'ingresso nello studio
• Storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva
• Storia di trapianto di organi o cellule staminali inclusa precedente storia di trapianto di fegato
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati o interferire con la partecipazione del soggetto allo studio.
• Malignità aggiuntiva nota che è attiva e/o progressiva che richiede un trattamento; le eccezioni includono il cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose, il cancro cervicale o della vescica in situ o altri tumori per i quali il soggetto è libero da malattia da almeno tre anni.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.