Irinotecan liposomiale, fluorouracile, calcio leucovorin e rucaparib nel trattamento di pazienti con carcinoma pancreatico, colorettale, gastroesofageo o biliare metastatico

Criterio di inclusione:

• Solo fase I: conferma istologica di adenocarcinoma pancreatico, colorettale, gastroesofageo o biliare, come segue:

  • Pazienti con malattia metastatica da carcinoma pancreatico che hanno ricevuto non più di 2 linee di terapia precedente nel setting metastatico
  • Pazienti con malattia metastatica da cancro del colon-retto che hanno ricevuto non più di 3 linee di terapia precedente nel setting metastatico
  • Pazienti con malattia metastatica da carcinoma gastroesofageo che hanno ricevuto non più di 1 linea di terapia precedente nel setting metastatico
  • Pazienti con malattia metastatica da carcinoma delle vie biliari che hanno ricevuto non più di 1 linea di terapia precedente nel setting metastatico
  • NOTA: non sarà consentita alcuna precedente esposizione all'irinotecan nel contesto metastatico, tranne che nella porzione di aumento della dose di fase I e solo nei pazienti con carcinoma del colon; nel carcinoma del pancreas, l'esposizione all'irinotecan è consentita solo nel contesto neoadiuvante e nessuna malattia progressiva < 3 mesi dall'ultima dose di irinotecan

• Solo fase Ib: pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas che hanno ricevuto non più di 1 linea di terapia precedente nel setting metastatico

  • NOTA: l'esposizione all'irinotecan è consentita solo nel contesto neoadiuvante e nessuna malattia progressiva < 3 mesi dall'ultima dose di irinotecan

• Solo fase II: pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas con marcatori genomici (firma) di deficit di ricombinazione omologa (HRD) o mutazione BRCA1 o BRCA2 o PALB2, o HRD (non BRCA, non PALB) che non hanno ricevuto alcuna terapia sistemica nel setting metastatico

  • NOTA: l'esposizione all'irinotecan è consentita solo nel contesto neoadiuvante e nessuna malattia progressiva < 3 mesi dall'ultima dose di irinotecan
• Malattia misurabile
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (ottenuta =< 21 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (ottenuta =< 21 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina > 9,0 g/dL (ottenuta =<21 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < limite superiore normale istituzionale (ULN) (ottenuto = < 21 giorni prima della registrazione)
• Aspartato transaminasi (AST) =< 3 x ULN, =< 5,0 x ULN per pazienti con malattia metastatica al fegato (ottenuto =< 21 giorni prima della registrazione)
• Aminotransferasi (ALT) =< 3,0 x ULN, =< 5,0 x ULN per i pazienti con malattia metastatica al fegato (ottenuta =<21 giorni prima della registrazione)
• Creatinina =< 1,0 mg/dL o clearance della creatinina >= 45 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (ottenuta =< 21 giorni prima della registrazione)

• Test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione e ripetuto prima della somministrazione il giorno 1 di ogni ciclo, solo per individui in età fertile; NOTA: le persone sono considerate in età fertile a meno che non si applichi una delle seguenti condizioni:

  • È in postmenopausa, definita come assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa; un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) costantemente nell'intervallo postmenopausale (30 mIU/mL o superiore) può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva; tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH non è sufficiente per confermare uno stato postmenopausale: o
  • Considerato permanentemente sterile; la sterilizzazione permanente comprende isterectomia, salpingectomia bilaterale e/o ovariectomia bilaterale
• Fornire il consenso scritto informato

• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)

  • Nota: durante la fase di monitoraggio attivo di uno studio (ovvero, trattamento attivo e osservazione), i partecipanti devono essere disposti a tornare all'istituto consenziente per il follow-up
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue per scopi di ricerca correlativa obbligatoria

• Individui con potenziale riproduttivo e i loro partner disposti a praticare l'astinenza totale o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento < 1% all'anno) durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di rucaparib; sono ammessi solo:

  • Uso continuativo di contraccettivi iniettabili o impiantabili a base di solo progesterone (p. es., Depo Provera, Implanon, Nexplanon)
  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino
  • Occlusione tubarica bilaterale
  • Sterilizzazione, con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato
  • Astinenza vera, completa (al contrario di quella periodica).
• I pazienti devono interrompere la precedente chemioterapia >= 28 giorni prima della registrazione

Criteri di esclusione:

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti:

  • Individui in gravidanza
  • Infermieri
  • Persone in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e attualmente sottoposti a terapia antiretrovirale
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Tumore precedente o concomitante distinto in sede primitiva o istologico da tumore in sede primitiva =< 3 anni prima della registrazione TRANNE per carcinoma cervicale in situ trattato curativamente, melanoma in situ, carcinoma cutaneo non melanoma e tumori superficiali della vescica [Ta (non -tumore invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore che invade la lamina propria)]; Nota: tutti i trattamenti antitumorali per quelli distinti in un sito primario diverso dal cancro di origine devono essere completati >= 3 anni prima della registrazione
• - Ricevuto qualsiasi precedente trattamento con inibitore della poli ADP-ribosio polimerasi (PARPi). I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con PARPi nel contesto adiuvante con l'ultima dose ricevuta più di 12 mesi prima della registrazione possono iscriversi.
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec, come calcolato dalla formula di Bazett o Fridericia, come da standard istituzionale
• Incapacità di deglutire