Valutazione della farmacocinetica, della sicurezza e della tollerabilità di IM Letrozole ISM® in donne sane in post-menopausa (LISA-1)

Criterio di inclusione:

1. Donne sane in post-menopausa, di età ≥ 18 e ≤ 75 anni, che hanno raggiunto la menopausa completa, naturale o chirurgica, e amenorrea, e non sono state in terapia ormonale sostitutiva negli ultimi 3 mesi.
2. I soggetti in post-menopausa devono avere assenza di mestruazioni per 1 anno e i soggetti ovariectomizzati devono avere assenza di mestruazioni per almeno 6 settimane. Per i soggetti ovariectomizzati e per i soggetti che hanno subito un intervento di isterectomia è richiesto un referto di patologia chirurgica che documenti l'assenza di malattia maligna. Inoltre, per i soggetti ovariectomizzati è richiesto un referto operatorio che documenti l'ooforectomia bilaterale.
3. I livelli plasmatici basali di ormone follicolo-stimolante (FSH) e 17β-estradiolo devono essere coerenti con lo stato post-menopausale del soggetto (FSH ≥ 40 mIU/mL; 17β-estradiolo ≤ 31 pg/mL), confermati almeno 48 ore prima al dosaggio.
4. Peso ≥ 50 kg e BMI ≥ 19 e ≤ 39 kg/m2.
5. I soggetti saranno in buona salute, come determinato dall'anamnesi, dall'esame fisico, dalle valutazioni dei segni vitali (frequenza del polso, pressione arteriosa sistolica e diastolica e temperatura), dalle valutazioni cliniche di laboratorio e dall'ECG a 12 derivazioni. Saranno accettabili deviazioni minori al di fuori degli intervalli di riferimento, se ritenute non clinicamente significative dallo sperimentatore.
6. I soggetti che non hanno effettuato una mammografia negli ultimi 12 mesi (documentazione richiesta) devono essere disposti a farne eseguire una.
7. I soggetti con utero e cervice intatti che non si sono sottoposti a pap test di Papanicolaou (pap test) negli ultimi 6 mesi (documentazione richiesta) devono essere disposti a farne eseguire uno.
8. I soggetti avranno dato il loro consenso informato scritto a partecipare allo studio e a rispettare le restrizioni dello studio.
9. I soggetti dovrebbero essere in grado di comunicare con il personale della clinica.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che hanno una storia di allergia o ipersensibilità al letrozolo o ad uno qualsiasi degli ingredienti inattivi negli ultimi 3 mesi.
2. Soggetti che hanno una storia di intolleranza al galattosio, grave deficit ereditario di lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio.
3. Soggetti che hanno utilizzato la terapia sostitutiva dell'ormone estrogeno o progesterone, terapia sostitutiva della tiroide, contraccettivi orali, androgeni, analoghi dell'ormone rilasciante l'ormone luteinizzante (LH), inibitori della prolattina o antiandrogeni nei 3 mesi precedenti lo screening.

4. Soggetti che hanno assunto regolarmente alimenti o integratori alimentari che contengono alti livelli di Isoflavinoidi, inclusi semi di soia, latte di soia, noci di soia, ceci, erba medica, fave, kudzu, miso e tofu nei 14 giorni precedenti la somministrazione (Periodo di trattamento 1).

   4.1. Lo sperimentatore e il monitor medico determineranno caso per caso se un soggetto che assume alimenti o integratori alimentari contenenti isoflavinoidi è idoneo a partecipare allo studio.

5. Soggetti che hanno utilizzato:

   5.1. Qualsiasi farmaco, inclusa l'erba di San Giovanni, noto per essere induttore potente o moderato del CYP P450 3A4 nelle 3 settimane precedenti la somministrazione (Periodo di trattamento 1).

   5.2. Qualsiasi farmaco o prodotto noto per essere un potente o moderato inibitore del CYP P450 3A4 (ad es. succo di pompelmo) nei 7 giorni precedenti la somministrazione del Periodo di trattamento 1.

6. Eventuali preparazioni prescritte entro 14 giorni prima della somministrazione (Periodo di trattamento 1), a meno che, a parere dello sperimentatore (o designato), il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza.
7. Eventuali farmaci sistemici o topici non prescritti entro 7 giorni dalla somministrazione (Periodo di trattamento 1) a meno che, a parere dello sperimentatore (o designato), il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza. Sono consentite vitamine e minerali compreso l'uso di calcio e/o vitamina D per la prevenzione dell'osteoporosi.

8. - Soggetti a cui è stata diagnosticata l'osteoporosi (precedentemente o risultati dallo screening DEXA per questo studio con un punteggio T <-2,5). I soggetti con osteopenia (con il punteggio T compreso tra -1 e -2,5) potranno partecipare a questo studio.

   8.1. - Soggetti che non sono in terapia con una dose stabile di bifosfonati a lunga o breve durata d'azione per almeno 3 mesi prima dello screening.

   8.2. Soggetti in terapia con raloxifene.

9. - Soggetti che presentano un'anomalia della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna o della temperatura allo screening e prima della prima dose (periodo di trattamento 1) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenta il rischio di partecipazione allo studio. La PAS a riposo deve essere ≤ 150 mmHg e la PAS a riposo ≤ 95 mmHg.
10. - Soggetti che presentano un'anomalia nell'ECG a 12 derivazioni allo screening e prima della prima dose (periodo di trattamento 1) che, a parere dello sperimentatore, aumenta il rischio di partecipazione allo studio.
11. - Soggetti che presentano reperti di esame fisico anomali clinicamente significativi.

12. - Soggetti che presentano risultati di sicurezza di laboratorio anormali clinicamente significativi allo screening o al check-in, dopo la ripetizione del test, come determinato dallo sperimentatore (1 valutazione ripetuta è accettabile).

    12.1. Soggetti con ALT o AST >1,5 × ULN. Per i soggetti con bilirubina totale elevata, verrà valutata la bilirubina diretta e indiretta.

    12.2. I soggetti con livelli elevati di colesterolo o trigliceridi superiori all'ULN devono essere determinati dallo sperimentatore come non clinicamente significativi.

13. Soggetti che presentano malattie rilevanti o risultati rilevanti anomali clinicamente significativi allo Screening, come determinato da anamnesi, esame fisico, laboratorio, ECG, DEXA ed esame mammario e pelvico.
14. Soggetti che hanno una storia di qualsiasi malattia cronica significativa, come ma non limitati a: disturbi trombotici, malattia coronarica o cerebrovascolare, disfunzione/disturbi del fegato, dei reni o della cistifellea, diabete o qualsiasi altra malattia endocrina, neoplasia estrogeno-dipendente, post sanguinamento uterino in menopausa o iperplasia endometriale. I soggetti con colecistectomia saranno ammessi se non ci sono sequele mediche post-operatorie.
15. Storia di cancro negli ultimi 5 anni ad eccezione del cancro della pelle non melanoma.
16. Soggetti che hanno una storia di tossicodipendenza e una storia recente di alcolismo o abuso di alcol.
17. Soggetti che hanno un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C o gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
18. Soggetti con test positivo per droghe d'abuso o test del respiro alcolico allo Screening (l'urina sarà sottoposta a screening per la presenza dei seguenti: anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi, cocaina, oppiacei, fenciclidina e metadone).
19. Soggetti con una storia di o difficoltà di accesso alle vene per venopuntura.
20. Soggetti che hanno donato il sangue nei 30 giorni precedenti la prima dose (Periodo di trattamento 1).
21. Soggetti che hanno ricevuto emoderivati ​​entro 2 mesi prima dello screening.
22. Soggetti che hanno ricevuto un farmaco nell'ambito della ricerca o hanno partecipato ad altri studi clinici entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima della somministrazione (Periodo di trattamento 1).
23. Soggetti che hanno precedentemente preso parte o si sono ritirati da questo studio. (I soggetti che sono stati sottoposti a screening ma non sono stati inclusi in una coorte o i soggetti che hanno abbandonato lo screening in una precedente coorte per motivi non medici possono essere ammessi a essere inclusi nelle coorti successive.)
24. Qualsiasi altra ragione non specificata che, a giudizio dello sperimentatore (o designato) o dello Sponsor, renda il soggetto non idoneo all'arruolamento.