Hodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti IM letrozolu ISM® u zdravých žen po menopauze (LISA-1)

Kritéria pro zařazení:

1. Zdravé ženy po menopauze ve věku ≥ 18 a ≤ 75 let, které dosáhly úplné menopauzy, přirozené nebo chirurgické, a amenorey a v posledních 3 měsících nebyly na hormonální substituční léčbě.
2. Subjekty po menopauze by měly mít absenci menstruace po dobu 1 roku a subjekty po ooforektomii by měly mít absenci menses po dobu alespoň 6 týdnů. Pro subjekty po ooforektomii a subjekty, které prodělaly hysterektomii, je vyžadována zpráva o chirurgické patologii dokumentující nepřítomnost maligního onemocnění. Kromě toho je u subjektů po ooforektomii vyžadována operační zpráva dokumentující bilaterální ooforektomii.
3. Základní hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a 17β-estradiolu v plazmě by měla být v souladu s postmenopauzálním stavem subjektu (FSH ≥ 40 mIU/ml; 17β-estradiol ≤ 31 pg/ml), potvrzeným nejméně 48 hodin před k dávkování.
4. Hmotnost ≥ 50 kg a BMI ≥ 19 a ≤ 39 kg/m2.
5. Subjekty budou v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, vyhodnocení vitálních funkcí (pulsová frekvence, systolický a diastolický krevní tlak a teplota), klinických laboratorních hodnocení a 12svodového EKG. Menší odchylky mimo referenční rozsahy budou přijatelné, pokud je zkoušející nepovažuje za klinicky významné.
6. Subjekty, které se nepodrobily mamografii během posledních 12 měsíců (vyžaduje se dokumentace), musí být ochotny ji nechat provést.
7. Subjekty s neporušenou dělohou a děložním čípkem, které neprodělaly Papanicolaouův (pap) stěr během posledních 6 měsíců (vyžaduje dokumentaci), musí být ochotny si jej nechat provést.
8. Subjekty dají svůj písemný informovaný souhlas s účastí ve studii a s dodržováním omezení studie.
9. Subjekty by měly být schopny komunikovat s personálem kliniky.

Kritéria vyloučení:

1. Jedinci, kteří měli v posledních 3 měsících v anamnéze alergii nebo přecitlivělost na letrozol nebo kteroukoli z neaktivních složek.
2. Jedinci, kteří mají v anamnéze intoleranci galaktózy, závažný dědičný deficit laktázy, glukózo-galaktózovou malabsorpci.
3. Subjekty, které během 3 měsíců před screeningem užívaly estrogenovou nebo progesteronovou hormonální substituční terapii, substituční terapii štítné žlázy, perorální antikoncepci, androgeny, analogy hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LH), inhibitory prolaktinu nebo antiandrogeny.

4. Subjekty, které pravidelně užívaly potraviny nebo doplňky stravy, které obsahují vysoké hladiny isoflavinoidů, včetně sóji, sójového mléka, sojových ořechů, cizrny, vojtěšky, fava fazolí, kudzu, miso a tofu během 14 dnů před dávkováním (období léčby 1).

   4.1. Zkoušející a lékařský monitor určí případ od případu, zda je subjekt, který přijímá potravu nebo potravinové doplňky obsahující isoflavinoidy, způsobilý k účasti ve studii.

5. Subjekty, které použily:

   5.1. Jakékoli léky včetně třezalky tečkované, o kterých je známo, že jsou silnými nebo středně silnými induktory CYP P450 3A4 během 3 týdnů před podáním (1. léčebné období).

   5.2. Jakékoli léky nebo produkty, o kterých je známo, že jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP P450 3A4 (např. grapefruitový džus) během 7 dnů před podáním dávky v léčebném období 1.

6. Jakékoli předepsané přípravky během 14 dnů před dávkováním (období léčby 1), pokud podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněnce) nebude léčivo interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost.
7. Jakékoli nepředepsané systémové nebo topické léky do 7 dnů od podání (období léčby 1), pokud podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněnce) nebude lék narušovat postupy studie nebo ohrozit bezpečnost. Vitaminy a minerální látky včetně použití vápníku a/nebo vitaminu D pro prevenci osteoporózy jsou povoleny.

8. Subjekty, u kterých byla diagnostikována osteoporóza (dříve nebo výsledky ze screeningu DEXA pro tuto studii s T skóre < -2,5). Subjekty s osteopenií (s T-skóre mezi -1 a -2,5) se budou moci zúčastnit této studie.

   8.1. Subjekty, které nejsou na stabilní dávce dlouhodobě nebo krátkodobě působících bisfosfonátů po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem.

   8.2. Subjekty, které jsou na terapii raloxifenem.

9. Subjekty, které mají abnormalitu srdeční frekvence, krevního tlaku nebo teploty při screeningu a před první dávkou (období léčby 1), což podle názoru zkoušejícího zvyšuje riziko účasti ve studii. Klidový STK musí být ≤ 150 mmHg a klidový DBP ≤ 95 mmHg.
10. Subjekty, které mají abnormalitu ve 12svodovém EKG při screeningu a před první dávkou (období léčby 1), která podle názoru zkoušejícího zvyšuje riziko účasti ve studii.
11. Subjekty, které mají jakýkoli klinicky významný abnormální nález fyzikálního vyšetření.

12. Subjekty, které mají jakékoli klinicky významné abnormální laboratorní bezpečnostní nálezy při Screeningu nebo Check-in, po opakovaném testování, jak určí zkoušející (1 opakované hodnocení je přijatelné).

    12.1. Subjekty, které mají ALT nebo AST > 1,5 × ULN. U subjektů se zvýšeným celkovým bilirubinem bude hodnocen přímý a nepřímý bilirubin.

    12.2. Subjekty se zvýšenými hladinami cholesterolu nebo triglyceridů nad ULN musí zkoušející určit jako klinicky nevýznamné.

13. Subjekty, které mají relevantní onemocnění nebo klinicky významné abnormální relevantní nálezy při screeningu, jak bylo stanoveno anamnézou, fyzikálním vyšetřením, laboratoří, EKG, DEXA a vyšetřením prsů a pánve.
14. Subjekty, které mají v anamnéze jakékoli významné chronické onemocnění, jako jsou mimo jiné: trombotické poruchy, onemocnění koronárních tepen nebo cerebrovaskulární onemocnění, dysfunkce/poruchy jater, ledvin nebo žlučníku, diabetes nebo jakékoli jiné endokrinní onemocnění, neoplazie závislá na estrogenu, post - menopauzální děložní krvácení nebo hyperplazie endometria. Subjekty s cholecystektomií budou povoleny, pokud po operaci nebudou mít žádné zdravotní následky.
15. Anamnéza rakoviny za posledních 5 let s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže.
16. Subjekty, které mají v anamnéze drogovou závislost a nedávnou anamnézu alkoholismu nebo zneužívání alkoholu.
17. Subjekty, které mají pozitivní výsledek na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), jádrovou protilátku proti hepatitidě B, protilátku proti hepatitidě C nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
18. Subjekty s pozitivním screeningem na zneužívání návykových látek nebo dechovým testem na alkohol při Screeningu (v moči bude vyšetřena přítomnost: amfetaminu, barbiturátů, benzodiazepinů, kanabinoidů, kokainu, opiátů, fencyklidinu a metadonu).
19. Subjekty s anamnézou nebo potížemi s přístupem k žilám pro venepunkci.
20. Subjekty, které darovaly krev během 30 dnů před první dávkou (období léčby 1).
21. Subjekty, které dostaly krevní produkty během 2 měsíců před screeningem.
22. Subjekty, které dostaly lék ve výzkumu nebo se zúčastnily jiných klinických studií během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před dávkováním (období léčby 1).
23. Subjekty, které se již dříve zúčastnily této studie nebo z ní odstoupily. (Subjekti, kteří byli podrobeni screeningu, ale nebyli zahrnuti do kohorty, nebo subjekty, které vypadly ze screeningu v předchozí kohortě z nelékařských důvodů, mohou mít nárok na zařazení do následujících kohort.)
24. Jakýkoli jiný blíže nespecifikovaný důvod, který podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněnce) nebo sponzora činí subjekt nevhodným pro zápis.