Terapia di prima linea nel PDAC metastatico (FOOTPATH)

Criterio di inclusione:

• Pazienti adulti di età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni
• Diagnosi confermata istologicamente (non citologicamente) di adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico (PDAC) [Stadio IV secondo UICC TNM edizione 8 del 201622: ogni T, ogni N, M1]
• Nessuna opzione per resezione chirurgica o radioterapia a scopo curativo
• Almeno una lesione tumorale unidimensionalmente misurabile (secondo RECIST 1.1)
• Stato delle prestazioni ECOG 0 - 1
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Adeguata funzionalità epatica, renale e del midollo osseo, definita come:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Trombociti ≥ 100 x 109/L
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN. I pazienti con uno stent biliare possono essere inclusi a condizione che il livello di bilirubina dopo l'inserimento dello stent sia sceso a ≤ 1,5 x ULN e non vi sia colangite.
• AST/GOT e/o ALT/GPT ≤ 2,5 x ULN o in caso di metastasi epatiche ≤ 5 x ULN)
• Creatinina sierica entro i limiti normali o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 come calcolato dalla formula CKD-EPI per i pazienti con livelli di creatinina sierica superiori o inferiori al valore normale istituzionale.
• Le donne in età fertile (FCBP) devono presentare un test di gravidanza su siero altamente sensibile negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio e devono accettare di sottoporsi a ulteriori test di gravidanza a intervalli mensili e alla fine della visita di trattamento e FCBP deve: accettare di utilizzare ed essere in grado di assumere metodi contraccettivi altamente efficaci per il controllo delle nascite (Pearl Index <1) durante il corso dello studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. L'astinenza sessuale completa è accettabile come metodo contraccettivo altamente efficace solo se il soggetto si astiene da rapporti eterosessuali durante l'intero trattamento in studio e almeno un mese dopo l'interruzione del trattamento in studio e l'affidabilità dell'astinenza sessuale è in linea con il preferito e consueto stile di vita del soggetto. Una donna che segue il menarca è considerata potenzialmente fertile a meno che non sia naturalmente amenorroica da ≥ 1 anno senza un motivo medico alternativo, o a meno che non sia permanentemente sterile.
• I maschi devono acconsentire all'uso del preservativo durante il corso della sperimentazione e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione dei farmaci in studio o praticare l'astinenza completa dai rapporti eterosessuali.
• Consenso informato firmato e datato prima dell'inizio di eventuali procedure di protocollo specifiche
• Capacità legale del paziente di acconsentire alla partecipazione allo studio

Criteri di esclusione:

• PDAC localmente avanzato senza metastasi
• Ascite sintomatica/clinicamente significativa (indicazione prevista per paracentesi ripetuta)
• Malattia metastatica nota al cervello. L'imaging cerebrale è richiesto nei pazienti sintomatici per escludere metastasi cerebrali, ma non è richiesto nei pazienti asintomatici.
• Precedente chemioterapia palliativa o altra terapia tumorale sistemica palliativa per la malattia metastatica del PDAC
• Precedente trattamento a base di gemcitabina o 5-FU ad eccezione del trattamento a base di gemcitabina/fluoropirimidina applicato nel contesto neoadiuvante o adiuvante (prima/dopo la potenziale resezione curativa R0 o R1) e se la chemioterapia neoadiuvante/adiuvante è stata interrotta almeno 6 mesi prima della randomizzazione
• Precedente radioterapia di PDAC ad eccezione della radioterapia nel contesto di un contesto di trattamento neoadiuvante o adiuvante che è stato interrotto almeno 6 mesi prima della randomizzazione
• Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 4 settimane prima della randomizzazione
• Diminuzione clinicamente significativa del performance status entro 2 settimane dalla prima somministrazione prevista del farmaco in studio (in base all'anamnesi)
• Grave cachessia correlata al tumore e/o perdita di peso nota > 15% entro un mese prima dell'arruolamento nello studio
• Polineuropatia preesistente ≥ grado 2 secondo CTCAE versione 4.03
• Disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio e disturbi gastrointestinali con diarrea come sintomo principale (ad es. morbo di Crohn, malassorbimento) e diarrea cronica di qualsiasi eziologia CTCAE versione 4.03 grado ≥ 2
• Qualsiasi altra grave malattia o disturbo concomitante, che potrebbe influenzare la capacità del paziente di partecipare allo studio e la sua sicurezza durante lo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, ad es. infezione attiva, ipertensione incontrollata, malattia cardiovascolare clinicamente significativa, ad es. accidente cerebrovascolare (≤ 6 mesi prima dell'inizio dello studio), infarto del miocardio (≤ 6 mesi prima dell'inizio dello studio), angina instabile, insufficienza cardiaca ≥ grado 2 del sistema di classificazione funzionale NYHA, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, disfunzione metabolica, grave disturbo renale.
• Qualsiasi altro tumore maligno diverso dal PDAC negli ultimi 5 anni prima dell'inizio dello studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose
• Ipersensibilità ai farmaci in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti o a composti con composizione chimica o biologica simile
• Uso di potenti inibitori del CYP3A4 (gli inibitori del CYP3A4 devono essere interrotti almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento in studio).

Utilizzare forti inibitori dell'UGT1A1 o forti induttori del CYP3A4 a meno che non vi siano alternative terapeutiche.

• Carenza nota di glucuronidazione (sindrome di Gilbert) (screening specifico non richiesto)
• Carenza nota di DPD (screening specifico non richiesto)
• Necessità di trattamento antivirale concomitante con sorivudina o brivudina
• Abuso continuo di alcol, droghe o farmaci
• Donne incinte o che allattano o FCBP incapaci di eseguire misure contraccettive altamente efficaci o di praticare l'astinenza completa dai rapporti eterosessuali
• Trattamento attuale o recente (entro 4 settimane prima della randomizzazione) con un farmaco sperimentale o partecipazione a uno studio clinico sperimentale