Erstlinientherapie bei metastasiertem PDAC (FOOTPATH)

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Patienten ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre
• Histologisch (nicht zytologisch) bestätigte Diagnose eines metastasierten duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PDAC) [Stadium IV gemäß UICC TNM Ausgabe 8 von 201622: je T, je N, M1]
• Keine Option für chirurgische Resektion oder Bestrahlung in kurativer Absicht
• Mindestens eine eindimensional messbare Tumorläsion (nach RECIST 1.1)
• ECOG-Leistungsstatus 0 - 1
• Lebenserwartung mindestens 3 Monate
• Angemessene Leber-, Nieren- und Knochenmarkfunktion, definiert als:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Thrombozyten ≥ 100 x 109/l
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienten mit einem Gallenstent können eingeschlossen werden, vorausgesetzt, dass der Bilirubinspiegel nach dem Einsetzen des Stents auf ≤ 1,5 x ULN gesunken ist und keine Cholangitis vorliegt.
• AST/GOT und/oder ALT/GPT ≤ 2,5 x ULN oder bei Lebermetastasen ≤ 5 x ULN)
• Serum-Kreatinin innerhalb normaler Grenzen oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2, berechnet nach der CKD-EPI-Formel für Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln über oder unter dem institutionellen Normalwert.
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen hochempfindlichen Serum-Schwangerschaftstest haben und sie müssen zustimmen, sich in monatlichen Abständen und am Ende des Behandlungsbesuchs einem weiteren Schwangerschaftstest zu unterziehen, und FCBP muss entweder zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden (Pearl-Index < 1) während des Studienverlaufs und für mindestens 1 Monat nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments anzuwenden und anwenden zu können. Vollständige sexuelle Abstinenz ist als hochwirksame Verhütungsmethode nur dann akzeptabel, wenn der Proband während der gesamten Studienbehandlung und mindestens einen Monat nach Beendigung der Studienbehandlung auf heterosexuellen Verkehr verzichtet und die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz dem bevorzugten und üblichen entspricht Lebensstil des Themas. Eine Frau nach der Menarche gilt als gebärfähig, es sei denn, sie ist ohne alternativen medizinischen Grund für ≥ 1 Jahr auf natürliche Weise amenorrhoisch oder dauerhaft unfruchtbar.
• Männer müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung von Studienmedikamenten Kondome zu verwenden oder sich vollständig von heterosexuellem Verkehr fernzuhalten.
• Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung vor Beginn bestimmter Protokollverfahren
• Rechtsfähigkeit des Patienten, der Studienteilnahme zuzustimmen

Ausschlusskriterien:

• Lokal fortgeschrittenes PDAC ohne Metastasierung
• Symptomatischer/klinisch signifikanter Aszites (erwartete Indikation für wiederholte Parazentese)
• Bekannte metastatische Erkrankung des Gehirns. Eine Bildgebung des Gehirns ist bei symptomatischen Patienten erforderlich, um Hirnmetastasen auszuschließen, ist jedoch bei asymptomatischen Patienten nicht erforderlich.
• Vorherige palliative Chemotherapie oder andere palliative systemische Tumortherapie bei metastasierter PDAC-Erkrankung
• Frühere Gemcitabin- oder 5-FU-basierte Behandlung mit Ausnahme einer Gemcitabin/Fluoropyrimidin-basierten Behandlung, die im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting angewendet wurde (vor/nach einer möglichen kurativen R0- oder R1-Resektion) und wenn die neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie mindestens 6 Monate vor der Randomisierung beendet wurde
• Frühere Strahlentherapie von PDAC mit Ausnahme einer Strahlentherapie im Rahmen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung, die mindestens 6 Monate vor der Randomisierung beendet wurde
• Jede größere Operation innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Randomisierung
• Klinisch signifikante Abnahme des Leistungsstatus innerhalb von 2 Wochen nach der beabsichtigten ersten Verabreichung der Studienmedikation (durch Anamnese)
• Schwere tumorbedingte Kachexie und/oder bekannter Gewichtsverlust > 15 % innerhalb eines Monats vor Aufnahme in die Studie
• Vorbestehende Polyneuropathie ≥ Grad 2 gemäß CTCAE Version 4.03
• Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten, und Magen-Darm-Erkrankungen mit Durchfall als Hauptsymptom (z. Morbus Crohn, Malabsorption) und chronischer Diarrhoe jeder Ätiologie CTCAE Version 4.03 Grad ≥ 2
• Jede andere schwere Begleiterkrankung oder Störung, die die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie und seine Sicherheit während der Studie beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte, z. aktive Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, z. Schlaganfall (≤ 6 Monate vor Studienbeginn), Myokardinfarkt (≤ 6 Monate vor Studienbeginn), instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz ≥ NYHA-Klassifikationssystem Grad 2, schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen, Stoffwechselstörungen, schwere Nierenerkrankung.
• Alle anderen Malignome als PDAC innerhalb der letzten 5 Jahre vor Studienbeginn, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom
• Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe oder gegen Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung
• Anwendung starker CYP3A4-Hemmer (CYP3A4-Hemmer müssen mindestens eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden).

Verwenden Sie starke UGT1A1-Hemmer oder starke CYP3A4-Induktoren, es sei denn, es gibt keine therapeutischen Alternativen.

• Bekannter Glucuronidierungsmangel (Gilbert-Syndrom) (kein spezifisches Screening erforderlich)
• Bekannter DPD-Mangel (kein spezifisches Screening erforderlich)
• Erfordernis einer begleitenden antiviralen Behandlung mit Sorivudin oder Brivudin
• Anhaltender Missbrauch von Alkohol, Drogen oder Medikamenten
• Schwangere oder stillende Frauen oder FCBPs, die nicht in der Lage sind, hochwirksame Verhütungsmaßnahmen durchzuführen oder völlig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung) Behandlung mit einem Prüfpräparat oder Teilnahme an einer klinischen Prüfstudie