Eerstelijnstherapie bij gemetastaseerde PDAC (FOOTPATH)

Inclusiecriteria:

• Volwassen patiënten ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar
• Histologisch (niet cytologisch) bevestigde diagnose van gemetastaseerd pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) [stadium IV volgens UICC TNM editie 8 van 201622: elke T, elke N, M1]
• Geen optie voor chirurgische resectie of bestraling in curatieve opzet
• Ten minste één unidimensioneel meetbare tumorlaesie (volgens RECIST 1.1)
• ECOG-prestatiestatus 0 - 1
• Levensverwachting minimaal 3 maanden
• Adequate lever-, nier- en beenmergfunctie, gedefinieerd als:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Trombocyten ≥ 100 x 109/L
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN. Patiënten met een galstent kunnen worden opgenomen op voorwaarde dat de bilirubinespiegel na plaatsing van de stent is gedaald tot ≤ 1,5 x ULN en er geen sprake is van cholangitis.
• AST/GOT en/of ALT/GPT ≤ 2,5 x ULN of bij levermetastasen ≤ 5 x ULN)
• Serumcreatinine binnen normale grenzen of creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 zoals berekend met de CKD-EPI-formule voor patiënten met serumcreatininespiegels boven of onder de institutionele normale waarde.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten een negatieve hooggevoelige serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen na de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling en ze moeten akkoord gaan met het ondergaan van een volgende zwangerschapstest met maandelijkse tussenpozen en aan het einde van het behandelingsbezoek en FCBP moet ofwel ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptiemethodes (Pearl Index < 1) te gebruiken en te kunnen gebruiken tijdens de loop van het onderzoek en gedurende ten minste 1 maand na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Volledige seksuele onthouding is alleen aanvaardbaar als een zeer effectieve anticonceptiemethode als de proefpersoon afziet van heteroseksuele omgang gedurende de gehele studiebehandeling en ten minste één maand na stopzetting van de studiebehandeling en de betrouwbaarheid van seksuele onthouding in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Een vrouwelijke proefpersoon na de menarche wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze van nature amenorroïsch is gedurende ≥ 1 jaar zonder alternatieve medische reden, of tenzij ze permanent onvruchtbaar is.
• Mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens de proefperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen of volledige onthouding van heteroseksuele omgang.
• Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming vóór de start van specifieke protocolprocedures
• Wettelijke bevoegdheid van de patiënt om toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

• Lokaal geavanceerde PDAC zonder metastase
• Symptomatische/klinisch significante ascites (verwachte indicatie voor herhaalde paracentese)
• Bekende uitgezaaide ziekte naar de hersenen. Beeldvorming van de hersenen is vereist bij symptomatische patiënten om hersenmetastasen uit te sluiten, maar is niet vereist bij asymptomatische patiënten.
• Eerdere palliatieve chemotherapie of andere palliatieve systemische tumortherapie voor gemetastaseerde ziekte van PDAC
• Eerdere behandeling op basis van gemcitabine of 5-FU, met uitzondering van behandeling op basis van gemcitabine/fluoropyrimidine toegepast in de neoadjuvante of adjuvante setting (voor/na mogelijke curatieve R0- of R1-resectie) en als de neoadjuvante/adjuvante chemotherapie ten minste 6 maanden vóór randomisatie werd beëindigd
• Eerdere radiotherapie van PDAC met uitzondering van radiotherapie in het kader van een neoadjuvante of adjuvante behandelsetting die minimaal 6 maanden voor randomisatie is beëindigd
• Elke grote operatie binnen de laatste 4 weken vóór randomisatie
• Klinisch significante afname van de prestatiestatus binnen 2 weken na de beoogde eerste toediening van onderzoeksmedicatie (volgens medische voorgeschiedenis)
• Ernstige tumorgerelateerde cachexie en/of bekend gewichtsverlies > 15% binnen een maand vóór inschrijving in het onderzoek
• Reeds bestaande polyneuropathie ≥ graad 2 volgens CTCAE versie 4.03
• Maagdarmstelselaandoeningen die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren en maagdarmstelselaandoeningen met diarree als belangrijk symptoom (bijv. ziekte van Crohn, malabsorptie) en chronische diarree van welke etiologie dan ook CTCAE versie 4.03 graad ≥ 2
• Elke andere ernstige bijkomende ziekte of stoornis die van invloed kan zijn op het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen en zijn/haar veiligheid tijdens het onderzoek of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren, b.v. actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, klinisch significante cardiovasculaire ziekte b.v. cerebrovasculair accident (≤ 6 maanden voor aanvang van de studie), myocardinfarct (≤ 6 maanden voor aanvang van de studie), onstabiele angina, hartfalen ≥ NYHA functioneel classificatiesysteem graad 2, ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, metabole disfunctie, ernstige nieraandoening.
• Elke andere maligniteit dan PDAC in de laatste 5 jaar voor aanvang van de studie, behalve adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basale of plaveiselcelkanker
• Overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of voor een van de hulpstoffen of voor verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling
• Gebruik van sterke CYP3A4-remmers (CYP3A4-remmers moeten ten minste één week voor aanvang van de studiebehandeling worden stopgezet).

Gebruik sterke UGT1A1-remmers of sterke CYP3A4-inductoren tenzij er geen therapeutische alternatieven zijn.

• Bekende glucuronidatiedeficiëntie (syndroom van Gilbert) (specifieke screening niet vereist)
• Bekende DPD-deficiëntie (specifieke screening niet vereist)
• Vereiste voor gelijktijdige antivirale behandeling met sorivudine of brivudine
• Aanhoudend misbruik van alcohol, drugs of medicijnen
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of FCBP's die niet in staat zijn om zeer effectieve anticonceptiemaatregelen toe te passen of om volledige onthouding van heteroseksuele omgang te beoefenen
• Huidige of recente (binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie) behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan een klinische studie