Terapia de primeira linha em PDAC metastático (FOOTPATH)

Critério de inclusão:

• Pacientes adultos ≥ 18 anos de idade e ≤ 75 anos
• Diagnóstico confirmado histologicamente (não citologicamente) de adenocarcinoma ductal pancreático metastático (PDAC) [Estágio IV de acordo com UICC TNM edição 8 de 201622: cada T, cada N, M1]
• Nenhuma opção para ressecção cirúrgica ou radiação com intenção curativa
• Pelo menos uma lesão tumoral mensurável unidimensionalmente (de acordo com RECIST 1.1)
• Status de desempenho ECOG 0 - 1
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses
• Função hepática, renal e da medula óssea adequada, definida como:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Trombócitos ≥ 100 x 109/L
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. Pacientes com stent biliar podem ser incluídos desde que o nível de bilirrubina após a inserção do stent tenha diminuído para ≤ 1,5 x LSN e não haja colangite.
• AST/GOT e/ou ALT/GPT ≤ 2,5 x LSN ou em caso de metástase hepática ≤ 5 x LSN)
• Creatinina sérica dentro dos limites normais ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 calculado pela fórmula CKD-EPI para pacientes com níveis de creatinina sérica acima ou abaixo do valor normal institucional.
• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez sérico altamente sensível negativo dentro de 7 dias após a primeira administração do tratamento do estudo e devem concordar em passar por mais testes de gravidez em intervalos mensais e no final da visita de tratamento e o FCBP deve concorda em usar e ser capaz de tomar métodos anticoncepcionais altamente eficazes (Índice de Pearl < 1) durante o estudo e por pelo menos 1 mês após a última administração do tratamento do estudo. A abstinência sexual completa é aceitável como um método contraceptivo altamente eficaz apenas se o sujeito estiver se abstendo de relações sexuais heterossexuais durante todo o tratamento do estudo e pelo menos um mês após a descontinuação do tratamento do estudo e a confiabilidade da abstinência sexual estiver de acordo com o preferido e usual estilo de vida do sujeito. Uma mulher após a menarca é considerada com potencial para engravidar, a menos que ela seja naturalmente amenorréica por ≥ 1 ano sem uma razão médica alternativa, ou a menos que ela seja permanentemente estéril.
• Os homens devem concordar em usar preservativos durante o curso do estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração dos medicamentos do estudo ou praticar a abstinência completa de relações sexuais heterossexuais.
• Consentimento informado assinado e datado antes do início de qualquer procedimento de protocolo específico
• Capacidade legal do paciente para consentir na participação no estudo

Critério de exclusão:

• PDAC localmente avançado sem metástase
• Ascite sintomática/clinicamente significativa (indicação esperada para paracentese repetida)
• Doença metastática conhecida para o cérebro. A imagem cerebral é necessária em pacientes sintomáticos para descartar metástases cerebrais, mas não é necessária em pacientes assintomáticos.
• Quimioterapia paliativa anterior ou outra terapia paliativa de tumor sistêmico para doença metastática de PDAC
• Tratamento anterior à base de gencitabina ou 5-FU, com exceção do tratamento à base de gencitabina/fluoropirimidina aplicado no cenário neoadjuvante ou adjuvante (antes/depois da possível ressecção curativa R0 ou R1) e se a quimioterapia neoadjuvante/adjuvante foi encerrada pelo menos 6 meses antes da randomização
• Radioterapia prévia de PDAC com exceção de radioterapia no contexto de um cenário de tratamento neoadjuvante ou adjuvante que foi encerrado pelo menos 6 meses antes da randomização
• Qualquer cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas antes da randomização
• Diminuição clinicamente significativa no status de desempenho dentro de 2 semanas após a primeira administração pretendida da medicação do estudo (pelo histórico médico)
• Caquexia grave relacionada ao tumor e/ou perda de peso conhecida > 15% dentro de um mês antes da inscrição no estudo
• Polineuropatia pré-existente ≥ grau 2 de acordo com CTCAE versão 4.03
• Distúrbios gastrointestinais que podem interferir na absorção do medicamento do estudo e distúrbios gastrointestinais com diarreia como sintoma principal (por exemplo, doença de Crohn, má absorção) e diarreia crônica de qualquer etiologia CTCAE versão 4.03 grau ≥ 2
• Qualquer outra doença ou distúrbio concomitante grave que possa influenciar a capacidade do paciente de participar do estudo e sua segurança durante o estudo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo, por exemplo, infecção ativa, hipertensão não controlada, doença cardiovascular clinicamente significativa, por ex. acidente vascular cerebral (≤ 6 meses antes do início do estudo), infarto do miocárdio (≤ 6 meses antes do início do estudo), angina instável, insuficiência cardíaca ≥ sistema de classificação funcional NYHA grau 2, arritmia cardíaca grave que requer medicação, disfunção metabólica, doença renal grave.
• Quaisquer outras malignidades além do PDAC nos últimos 5 anos antes do início do estudo, exceto carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas
• Hipersensibilidade aos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes ou a compostos com composição química ou biológica semelhante
• Uso de inibidores fortes do CYP3A4 (os inibidores do CYP3A4 devem ser descontinuados pelo menos uma semana antes do início do tratamento do estudo).

Use fortes inibidores de UGT1A1 ou fortes indutores de CYP3A4, a menos que não haja alternativas terapêuticas.

• Deficiência de glicuronidação conhecida (síndrome de Gilbert) (triagem específica não necessária)
• Deficiência de DPD conhecida (triagem específica não necessária)
• Necessidade de tratamento antiviral concomitante com sorivudina ou brivudina
• Abuso contínuo de álcool, drogas ou medicamentos
• Mulheres grávidas ou amamentando ou FCBPs incapazes de realizar medidas contraceptivas altamente eficazes ou praticar abstinência total de relações sexuais heterossexuais
• Tratamento atual ou recente (dentro de 4 semanas antes da randomização) com um medicamento experimental ou participação em um ensaio clínico experimental