Neurosteroidi per PTSD nei veterani

BACKGROUND: C'è un bisogno acuto e urgente di sviluppare nuove ed efficaci terapie farmacologiche per il disturbo da stress post-traumatico (PTSD), in quanto vi sono attualmente solo due farmaci approvati dalla FDA per il trattamento del PTSD (entrambi appartengono alla stessa classe di farmaci e hanno dimostrato solo dimensioni dell'effetto moderate negli studi di registrazione della FDA). Molti veterani con PTSD rimangono quindi sintomatici nonostante la disponibilità di questi trattamenti, aumentando la probabilità di ricevere interventi di trattamento farmacologico per i quali vi è poca o nessuna evidenza empirica. Diversi gruppi di lavoro nazionali e VA che si concentrano sul PTSD hanno identificato la necessità critica di affrontare la scarsità di farmacoterapie PTSD e hanno fortemente raccomandato studi clinici più randomizzati per valutare possibili trattamenti farmacologici efficaci. Sia i dati preclinici che quelli clinici suggeriscono che le riduzioni dei neurosteroidi sono coinvolte nella fisiopatologia del disturbo da stress post-traumatico e che il miglioramento di questi deficit potrebbe potenzialmente essere clinicamente terapeutico: l'indagine proposta mirata a un intervento di neurosteroidi per il trattamento del disturbo da stress post-traumatico potrebbe quindi essere una promettente strada di ricerca. I ricercatori propongono quindi di condurre uno studio clinico randomizzato (RCT) per determinare l'efficacia di un intervento di neurosteroidi (pregnenolone) per il disturbo da stress post-traumatico e i disturbi comunemente concomitanti nei veterani dell'era Iraq/Afghanistan, una coorte poco studiata che potrebbe essere meno refrattaria al trattamento .

METODI: Questo studio sarà uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco di 10 settimane di pregnenolone o placebo corrispondente nei veterani con PTSD. Lo studio includerà una fase di lead-in placebo in singolo cieco di 2 settimane seguita da 8 settimane di farmaco in studio (placebo o pregnenolone). Quarantacinque soggetti che soddisfano i criteri del DSM-5 per il disturbo da stress post-traumatico (misurato da un punteggio CAPS-5 di 30) saranno randomizzati a ricevere pregnenolone e 45 soggetti che soddisfano i criteri del DSM-5 per il disturbo da stress post-traumatico saranno randomizzati a ricevere il placebo. L'esito primario di questo RCT saranno le variazioni del punteggio CAPS-5 totale alla Visita 6 per questo campione intent-to-treat modificato. Gli esiti clinici secondari per questo RCT includono i cambiamenti nell'intensità del dolore e l'interferenza funzionale, misurati dal Brief Pain Inventory, Short Form (BPI-SF) e i sintomi della depressione dalla Hamilton-Depression Rating Scale (HAM-D). I campioni di sangue verranno raccolti per l'analisi del siero durante tutte le visite dello studio e congelati in un congelatore a -80 gradi. Al termine dello studio, i campioni saranno scongelati e analizzati mediante gascromatografia/spettrometria di massa per analisi di neurosteroidi e saranno quantificati i marcatori infiammatori. Saranno condotte analisi genetiche per determinare la risposta terapeutica.

RISULTATI PREVISTI: I ricercatori ipotizzano che il trattamento con pregnenolone sarà efficace nei veterani dell'era Iraq/Afghanistan con PTSD e ridurrà significativamente i sintomi di PTSD come valutato dal CAPS-5 (endpoint primario) rispetto al placebo. Gli endpoint secondari includeranno la valutazione delle condizioni che frequentemente si verificano in concomitanza con il disturbo da stress post-traumatico; in particolare, i ricercatori ipotizzano che il pregnenolone dimostrerà anche l'efficacia per i sintomi di dolore cronico e i sintomi di depressione concomitanti. I ricercatori ipotizzano che l'aumento del pregnenolone e di altri neurosteroidi (e la diminuzione dei marcatori infiammatori) prevedano miglioramenti nel disturbo da stress post-traumatico, nella depressione e nei sintomi del dolore cronico. I ricercatori ipotizzano inoltre che i neurosteroidi siano disregolati nel PTSD e che specifici SNP di geni che codificano per enzimi neurosteroidogenici saranno associati alla risposta terapeutica.