Neurosteroider til PTSD hos veteraner

BAGGRUND: Der er et akut og presserende behov for at udvikle nye og effektive farmakoterapier til posttraumatisk stresslidelse (PTSD), da der i øjeblikket kun er to FDA-godkendte lægemidler til behandling af PTSD (som begge er fra samme lægemiddelklasse og har vist kun moderate effektstørrelser i FDA-registreringsforsøg). Mange veteraner med PTSD forbliver således symptomatiske på trods af tilgængeligheden af ​​disse behandlinger, hvilket øger sandsynligheden for at modtage farmakologiske behandlingsinterventioner, som der er ringe eller ingen empirisk evidens for. Flere nationale og VA-arbejdsgrupper, der fokuserer på PTSD, har identificeret det kritiske behov for at løse manglen på PTSD-farmakoterapier og har kraftigt anbefalet flere randomiserede kliniske forsøg for at evaluere mulige effektive farmakologiske behandlinger. Både prækliniske og kliniske data tyder på, at reduktioner i neurosteroider er involveret i patofysiologien af ​​PTSD, og ​​at forbedring af disse mangler potentielt kan være klinisk terapeutisk - den foreslåede undersøgelse rettet mod en neurosteroidintervention til behandling af PTSD kunne således være en lovende forskningsvej. Efterforskerne foreslår derfor at udføre et randomiseret klinisk forsøg (RCT) for at bestemme effektiviteten af ​​en neurosteroidintervention (pregnenolon) til PTSD og almindeligt forekommende lidelser hos veteraner fra Irak/Afghanistan-æraen, en understuderet kohorte, der kan være mindre behandlings-refraktær .

METODER: Dette studie vil være et 10-ugers randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet klinisk forsøg med pregnenolon eller matchende placebo hos veteraner med PTSD. Forsøget vil omfatte en 2-ugers enkeltblind placebo-indledningsfase efterfulgt af 8 ugers undersøgelsesmedicin (placebo eller pregnenolon). 45 forsøgspersoner, der opfylder DSM-5-kriterierne for PTSD (målt ved en CAPS-5-score på 30) vil blive randomiseret til at modtage pregnenolon, og 45 forsøgspersoner, der opfylder DSM-5-kriterierne for PTSD, vil blive randomiseret til at modtage placebo. Det primære resultat for denne RCT vil være ændringer i den samlede CAPS-5-score ved besøg 6 for denne modificerede intention-to-treat prøve. Sekundære kliniske resultater for denne RCT inkluderer ændringer i smerteintensitet og funktionel interferens, som målt af Brief Pain Inventory, Short Form (BPI-SF) og depressionssymptomer ved Hamilton-Depression Rating Scale (HAM-D). Blodprøver vil blive indsamlet til serumanalyse ved alle studiebesøg og frosset i en -80 graders fryser. Efter afslutning af undersøgelsen vil prøver blive optøet og analyseret ved hjælp af gaskromatografi/massespektrometri til neurosteroidanalyser, og inflammatoriske markører vil blive kvantificeret. Genetiske analyser vil blive udført for at bestemme terapeutisk respons.

FORUDSIGTEDE RESULTATER: Efterforskerne antager, at behandling med pregnenolon vil være effektiv hos veteraner fra Irak/Afghanistan-æraen med PTSD og vil signifikant reducere PTSD-symptomer vurderet ved CAPS-5 (primært endepunkt) sammenlignet med placebo. Sekundære endepunkter vil omfatte vurdering af tilstande, der ofte optræder sammen med PTSD; specifikt antager efterforskerne, at pregnenolon også vil demonstrere effektivitet til samtidig forekommende kroniske smertesymptomer og depressionssymptomer. Efterforskerne antager, at stigninger i pregnenolon og andre neurosteroider (og fald i inflammatoriske markører) vil forudsige forbedringer i PTSD, depression og kroniske smertesymptomer. Efterforskerne antager også, at neurosteroider er dysregulerede ved PTSD, og ​​at specifikke SNP'er af gener, der koder for neurosteroidogene enzymer, vil være forbundet med terapeutisk respons.