Neurosteroider för PTSD hos veteraner

BAKGRUND: Det finns ett akut och akut behov av att utveckla nya och effektiva farmakoterapier för posttraumatisk stressyndrom (PTSD), eftersom det för närvarande bara finns två FDA-godkända läkemedel för behandling av PTSD (som båda är från samma läkemedelsklass och har visat endast måttliga effektstorlekar i FDA-registreringsförsök). Många veteraner med PTSD förblir således symtomatiska trots tillgången på dessa behandlingar, vilket ökar sannolikheten för att få farmakologiska behandlingsinsatser som det finns lite eller ingen empirisk evidens för. Flera nationella och VA-arbetsgrupper som fokuserar på PTSD har identifierat det kritiska behovet av att ta itu med bristen på PTSD-farmakoterapier och har starkt rekommenderat fler randomiserade kliniska prövningar för att utvärdera möjliga effektiva farmakologiska behandlingar. Både prekliniska och kliniska data tyder på att minskningar av neurosteroider är inblandade i patofysiologin för PTSD, och att förbättring av dessa brister potentiellt kan vara kliniskt terapeutiskt - den föreslagna undersökningen inriktad på en neurosteroidintervention för behandling av PTSD kan därför vara en lovande forskningsväg. Utredarna föreslår därför att genomföra en randomiserad klinisk prövning (RCT) för att fastställa effektiviteten av en neurosteroidintervention (pregnenolon) för PTSD och vanligt förekommande sjukdomar hos veteraner från Irak/Afghanistan-eran, en understuderad kohort som kan vara mindre behandlingsrefraktär .

METODER: Denna studie kommer att vara en 10-veckors randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind klinisk prövning av pregnenolon eller matchande placebo hos veteraner med PTSD. Studien kommer att omfatta en 2-veckors enkelblind placebo-inledningsfas följt av 8 veckors studiemedicinering (placebo eller pregnenolon). Fyrtiofem försökspersoner som uppfyller DSM-5-kriterierna för PTSD (mätt som CAPS-5-poäng på 30) kommer att randomiseras till pregnenolon, och 45 försökspersoner som uppfyller DSM-5-kriterierna för PTSD kommer att randomiseras till placebo. Det primära resultatet för denna RCT kommer att vara förändringar i totala CAPS-5-poäng vid besök 6 för detta modifierade avsikt-att-behandla-prov. Sekundära kliniska resultat för denna RCT inkluderar förändringar i smärtintensitet och funktionell interferens, mätt med Brief Pain Inventory, Short Form (BPI-SF) och depressionssymtom enligt Hamilton-Depression Rating Scale (HAM-D). Blodprover kommer att samlas in för serumanalys vid alla studiebesök och frysas in i en -80 graders frys. Efter avslutad studie kommer prover att tinas och analyseras med hjälp av gaskromatografi/masspektrometri för neurosteroidanalyser och inflammatoriska markörer kommer att kvantifieras. Genetiska analyser kommer att utföras för att fastställa terapeutiskt svar.

FÖRUTSÄTTAT RESULTAT: Utredarna antar att behandling med pregnenolon kommer att vara effektiv hos veteraner från Irak/Afghanistan-eran med PTSD, och kommer att signifikant minska PTSD-symtom enligt CAPS-5 (primär endpoint) jämfört med placebo. Sekundära effektmått kommer att inkludera bedömning av tillstånd som ofta förekommer samtidigt med PTSD; specifikt antar utredarna att pregnenolon också kommer att visa effekt för samtidiga kroniska smärtsymtom och depressionssymtom. Utredarna antar att ökningar av pregnenolon och andra neurosteroider (och minskningar av inflammatoriska markörer) kommer att förutsäga förbättringar av PTSD, depression och kroniska smärtsymtom. Utredarna antar också att neurosteroider är dysreglerade vid PTSD, och att specifika SNP:er av gener som kodar för neurosteroidogena enzymer kommer att associeras med terapeutiskt svar.