Studio di Ipilimumab intratumorale e agonista TLR4 GLA-SE in combinazione con nivolumab sistemico e chemioterapia (ISILI)

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente.

2. Almeno un CRLM

   • misurabile secondo RECIST 1.1,
   • almeno >2 cm di diametro massimo,
   • visibile alla tomografia computerizzata (TC) senza mezzo di contrasto o all'ecografia,
   • suscettibile di biopsia,
   • e suscettibile di percutanea i.t. iniezione.

3. Almeno un'altra metastasi (CRLM controlaterale o una metastasi viscerale o linfonodale a distanza)

   • misurabile secondo RECIST 1.1,
   • e suscettibile di biopsia.
4. Le lesioni tumorali localizzate in aree precedentemente irradiate sono considerate misurabili se in tali lesioni è stata dimostrata la progressione della malattia.
5. Coinvolgimento epatico tumorale
6. Precedente fallimento di classi di farmaci attivi nel mCRC (fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan, inibitori dell'EGFR [se RAS mCRC wild-type] e antiangiogenici).
7. Campioni tumorali rappresentativi alla diagnosi iniziale di CRC (blocchi di paraffina (preferiti) o almeno 10 vetrini non colorati), con il rapporto patologico corrispondente, se disponibile.
8. Età >/=18 anni.
9. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1
10. Aspettativa di vita prevista > 3 mesi (nessuna malattia rapidamente progressiva).

11. Adeguate funzioni degli organi:

    • Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L (sono consentite trasfusioni di cellule del sangue), conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L, piastrine ≥100 x 109/L
    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (misurata o calcolata secondo lo standard istituzionale) ≥50 mL/min per soggetti con livelli di creatinina >1,5 volte l'ULN istituzionale (la velocità di filtrazione glomerulare può essere utilizzata anche al posto di creatinina o clearance della creatinina)
    • Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​ULN o bilirubina diretta (non coniugata) ≤ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale >1,5 ULN
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤5 ULN
    • Albumina >33 g/L
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
12. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
13. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare due metodi convalidati di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (Sezione di riferimento 5.9.2). I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
14. I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi, a meno che non siano chirurgicamente sterili, devono accettare di utilizzare i preservativi come efficace metodo contraccettivo di barriera o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Si raccomanda che i loro partner sessuali utilizzino un contraccettivo efficace durante lo stesso periodo.
15. Consenso informato firmato.
16. Affiliazione o beneficiario di un sistema di previdenza sociale.

Criteri di esclusione:

1. Allergia o controindicazione a oxaliplatino (inclusa neuropatia periferica [≥ grado 2]), fluorouracile (incluso deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)) o leucovorin o a qualsiasi altro farmaco in studio.
2. Storia precedente di intolleranza al regime FOLFOX a dose piena.
3. Storia di trapianto di organi anteriori, incluso trapianto di cellule staminali allotrapianto
4. Storia di malattia polmonare interstiziale
5. Pazienti idonei per terapie locali con intento curativo (ad esempio, chirurgia o termoablazione).
6. Controindicazione all'iniezione percutanea/biopsia (ad es. disturbi della coagulazione, terapia anticoagulante o antiaggregante). I pazienti trattati con eparina a basso peso molecolare (LMWH) sono idonei se possono interrompere il trattamento per biopsie e i.t. iniezioni.
7. Somministrazione concomitante di qualsiasi altra terapia antitumorale durante il periodo di trattamento di prova.
8. - Precedente chemioterapia, terapia mirata o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato che non si sono ripresi (ovvero ≤ Grado 1) al basale.
9. Immunodeficienza o terapia steroidea sistemica equivalente a prednisolone > 10 mg/die o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento di prova.
10. Altri tumori maligni entro 2 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle trattato in modo curativo, carcinoma a cellule squamose della pelle e/o carcinoma mammario cervicale in situ e/o in situ resecato in modo curativo.
11. Metastasi sintomatiche attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa.
12. Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I soggetti con vitiligine o asma/atopia asintomatica sottoposti a terapie topiche/aerosol costituirebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in terapia ormonale sostitutiva o sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere eleggibili per questo studio.
13. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. Gravidanza o allattamento al seno, o metodo contraccettivo inadeguato, o aspettativa di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
15. Immunoterapia precedente, inclusi anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antigene-4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del punto di controllo).
16. Malattia epatica clinicamente significativa (cioè con segni o sintomi clinici, biologici o morfologici di disfunzione epatica, come ittero, encefalopatia epatica, ascite non maligna, evidenza radiologica/endoscopica di ipertensione portale, evidenza biologica di insufficienza epatica, ecc.), inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo, cirrosi, grave sindrome da ostruzione sinusoidale indotta da oxaliplatino (SOS) e malattia epatica ereditaria.
17. Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (ad es., HBsAg reattivo) o infezione da virus dell'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] rilevato) e risultati positivi del test dell'epatite.
18. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1 e 2) e risultati positivi del test HIV.
19. Somministrazione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
20. Qualsiasi condizione/motivo fisico, psicologico o sociale che precluderebbe un adeguato follow-up o ostacolerebbe la sicurezza del paziente secondo l'opinione dello sperimentatore.
21. Paziente sotto tutela o privato della sua libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il proprio consenso