Polimorfismo TLR, ASO e infezioni da streptococco beta-emolitico di gruppo A nell'ADHD: uno studio osservazionale (TLR;)

Il Disturbo da Deficit di Attenzione/Iperattività (ADHD) è il più diffuso disturbo del neurosviluppo (prevalenza 3-7% in età prescolare) ed è caratterizzato da persistente disattenzione e/o iperattività-impulsività che determina compromissione significativa in almeno due aree di funzionamento (solitamente scolastico/lavorativo e relazionale) con conseguente impatto anche sull'autostima del bambino. Si stima che un terzo dei bambini con ADHD continui ad esserne affetto in età adulta e che circa un terzo abbia remissione dei sintomi con alterazioni persistenti del funzionamento e sviluppo di disturbi psichiatrici in età adulta (es. disturbi d'ansia dell'umore e della personalità). Il modello patogenetico dell'ADHD è ancora poco caratterizzato: sono state individuate diverse cause biologiche, psicologiche e ambientali che sembrerebbero interagire in modo complesso nel determinare la patologia. Diversi studi hanno ipotizzato e confermato un'associazione tra infezioni streptococciche, aumento del titolo di anticorpi contro i nuclei basali (ABGA), diversi disturbi neurologici e psichiatrici (es. corea di Sydenham, disturbi da tic, disturbo ossessivo-compulsivo) e ADHD. L'ADHD è diagnosticato nel 40% dei disturbi neuropsichiatrici autoimmuni associati a infezione streptococcica (PANDAS) e Sydenham Korea ed è stata descritta in letteratura una connessione temporale tra insorgenza/esacerbazione dell'ADHD e infezione streptococcica faringea. Nei pazienti con ADHD sono stati trovati titoli elevati di anticorpi anti-streptococco e dimensioni maggiori di putamen e pallidum. Tuttavia, la permanenza dei sintomi ADHD a distanza dall'infezione streptococcica ha portato ad ipotizzare, come già fatto per PANDAS e Sydenham Korea, un meccanismo di miminking con conseguente cross-reattività verso i tessuti dell'ospite che sosterrebbe un disordine autoimmune caratterizzato dalla produzione di ABGA .

Secondo alcuni autori, quindi, l'ADHD e altri disturbi neurologici e psichiatrici correlati all'ABGA (es. Sydenham Korea, Disturbi da tic, Disturbo ossessivo-compulsivo) sarebbero diverse manifestazioni fenotipiche di un comune disturbo immunologico a carico dei nuclei della base, innescato da Streptococco beta-emolitico di gruppo A. La ricerca di ABGA in pazienti ADHD con disturbi da tic e disturbo ossessivo-compulsivo ha ampiamente confermato questa ipotesi, tuttavia, il riscontro di titoli ABGA in pazienti ADHD senza comorbilità con altri disturbi correlati ad ABGA è ancora controverso. Un primo studio non ha rilevato differenze significative in termini di frequenza di positività ABGA tra pazienti ADHD senza disturbi ABGA correlati e controlli mentre uno studio più recente condotto ha confermato che i bambini con ADHD senza disturbi ABGA correlati sono più frequentemente positivi ad ABGA rispetto al gruppo di controllo (30 % vs 4,8%; χ2 = 4,33; p = 0,04) e che, tra questi, quelli con Titolo Anti-Streptolisinico (ASLO) mostrano percentuali significativamente più elevate di positività ABGA (χ2 = 10,95; p

La predisposizione alle infezioni e l'elevata familiarità dell'ADHD (il 90% dei casi ha almeno un genitore affetto), suggeriscono un meccanismo patogenetico immunitario basato su una predisposizione genetica.

Sebbene diversi studi abbiano stabilito, in modo inconcludente, una relazione tra ADHD e alcuni geni regolatori, il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), come HLA-DR4, HLA-DRB1 e C4B, ad oggi nessuno ha ancora valutato il ruolo di Geni del recettore Toll-type (TLR), maggiormente responsabili dell'immunità innata, cioè del riconoscimento di molecole strutturali patogene. In particolare, alcune varianti dei geni TLR potrebbero influenzare la risposta immunitaria allo strepotococco o ad altri patogeni, favorendo un danno ai nuclei della base che porterebbe a sua volta ai sintomi dell'ADHD. Recentemente è stata dimostrata un'associazione tra suscettibilità a infezioni gravi o ricorrenti da streptococco beta-emolitico di gruppo A, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza e particolari polimorfismi di TLR2, TLR4 e TLR9. L'alterato funzionamento conseguente a questi polimorfismi dei TLR potrebbe spiegare sia la vulnerabilità ad alcuni tipi di patogeni responsabili di lesioni al sistema nervoso centrale (tra cui il più studiato finora è lo streptococco beta-emolitico di gruppo A), sia l'incongrua o eccessiva attivazione immunitaria anche in assenza di contatto con agenti patogeni che producono autoanticorpi contro le strutture nervose dei nuclei della base.