Polimorfismo de TLR, ASO e infecções por Streptococcus beta-hemolítico do grupo A no TDAH: um estudo observacional (TLR;)

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é o transtorno do neurodesenvolvimento mais difundido (prevalência de 3-7% na idade pré-escolar) e é caracterizado por desatenção persistente e/ou hiperatividade-impulsividade que resulta em comprometimento significativo em pelo menos duas áreas de atuação (geralmente escolar / laboral e relacional) com consequente impacto até na auto-estima da criança. Estima-se que um terço das crianças com TDAH continue a ser afetado na idade adulta e que cerca de um terço tenha remissão dos sintomas com persistência de alterações no funcionamento e desenvolvimento de transtornos psiquiátricos na idade adulta (por exemplo, transtornos de ansiedade de humor e personalidade). O modelo patogenético do TDAH ainda é pouco caracterizado: várias causas biológicas, psicológicas e ambientais foram identificadas que parecem interagir de maneira complexa na determinação da patologia. Vários estudos levantaram hipóteses e confirmaram uma associação entre infecções estreptocócicas, aumento do título de anticorpos para os núcleos basais (ABGA), diferentes distúrbios neurológicos e psiquiátricos (por exemplo, coreia de Sydenham, transtornos de tique, transtorno obsessivo-compulsivo) e TDAH. O TDAH é diagnosticado em 40% dos distúrbios neuropsiquiátricos autoimunes associados à infecção estreptocócica (PANDAS) e Sydenham Korea e uma conexão temporal entre o início/exacerbação do TDAH e a infecção estreptocócica faríngea foi descrita na literatura. Altos títulos de anticorpos anti-estreptocócicos e tamanho maior do putâmen e pallidum foram encontrados em pacientes com TDAH. No entanto, a permanência dos sintomas de TDAH à distância da infecção estreptocócica levou a supor, como já feito para PANDAS e Sydenham Korea, um mecanismo de miminização com consequente reatividade cruzada com tecidos do hospedeiro que sustentaria um distúrbio autoimune caracterizado pela produção de ABGA .

Segundo alguns autores, portanto, o TDAH e outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos relacionados ao ABGA (por exemplo, Sydenham Korea, Tic Disorders, Transtorno Obsessivo-Compulsivo) seriam diferentes manifestações fenotípicas de um distúrbio imunológico comum que afeta os núcleos da base, desencadeado a partir de Streptococcus beta-hemolítico do grupo A. A pesquisa de ABGA em pacientes com TDAH com Transtornos de Tique e Transtorno Obsessivo-Compulsivo confirmou amplamente essa hipótese, no entanto, o achado de títulos de ABGA em pacientes com TDAH sem comorbidades com outros distúrbios relacionados a ABGA ainda é controverso. Um primeiro estudo não encontrou diferenças significativas em termos de frequência de positividade ABGA entre pacientes com TDAH sem distúrbios relacionados a ABGA e controles, enquanto um estudo mais recente realizado confirmou que crianças com TDAH sem distúrbios relacionados a ABGA são mais frequentemente positivos para ABGA do que o grupo controle (30 % vs 4,8%; χ2 = 4,33; p = 0,04) e que, dentre estes, aqueles com Título Antiestreptolisínico (ASLO) apresentam percentuais significativamente maiores de positividade ABGA (χ2 = 10,95; p

A predisposição a infecções e a alta familiaridade com o TDAH (90% dos casos têm pelo menos um dos pais afetado) sugerem um mecanismo patogenético imunológico baseado em uma predisposição genética.

Embora vários estudos tenham estabelecido, de forma inconclusiva, uma relação entre o TDAH e alguns genes reguladores, o complexo principal de histocompatibilidade (MHC), como HLA-DR4, HLA-DRB1 e C4B, até o momento ninguém avaliou o papel de Genes do receptor do tipo Toll (TLR), que são mais responsáveis ​​pela imunidade inata, ou seja, o reconhecimento de moléculas estruturais patogênicas. Em particular, algumas variantes dos genes TLR poderiam afetar a resposta imune a estreptococos ou outros patógenos, favorecendo danos aos núcleos da base que, por sua vez, levariam a sintomas de TDAH. Recentemente, foi demonstrada uma associação entre a suscetibilidade a infecções graves ou recorrentes por estreptococos beta-hemolíticos do grupo A, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza e polimorfismos particulares de TLR2, TLR4 e TLR9. O funcionamento alterado decorrente desses polimorfismos TLR poderia explicar tanto a vulnerabilidade a certos tipos de patógenos responsáveis ​​por lesões no sistema nervoso central (entre os quais o mais estudado até agora é o estreptococo beta-hemolítico do grupo A), quanto a ativação imune incongruente ou excessiva mesmo na ausência de contato com patógenos produzindo autoanticorpos contra as estruturas nervosas dos núcleos da base.