LDL-aferesi per esiti cardiorenali FSGS

La glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS) è la causa più comune di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) negli adolescenti. La natura refrattaria della FSGS e un tasso di recidiva superiore al 30% dopo il trapianto di rene rende il trattamento della FSGS una delle sfide più difficili nella nefrologia pediatrica. Una significativa lacuna di conoscenza nella comprensione del meccanismo di resistenza e progressione del trattamento FSGS ostacola lo sviluppo di strategie terapeutiche di successo. L'effetto benefico della rimozione delle lipoproteine ​​a bassa densità mediante LDL-aferesi indica che i lipidi contribuiscono alla progressione della FSGS. Abbiamo precedentemente riportato un aumento dei livelli di acidi grassi urinari (FA) e lisofosfatidilcoline (LPC) con analisi lipidomica urinaria non mirata nei bambini con FSGS. L'attività non regolata della fosfolipasi A2 (PLA2) provoca un aumento delle concentrazioni intracellulari di FA e LPC liberi alterando la membrana plasmatica e la permeabilità mitocondriale.

La PLA2 associata alle lipoproteine ​​è un biomarcatore coinvolto nella modificazione ossidativa delle LDL idrolizzando le lisofosfatidilcoline ossidative (LPC) e gli acidi grassi liberi ossidati (FFA), entrambi proinfiammatori e aterogenici. Lp-PLA2 viene efficacemente rimosso mediante LDL-aferesi. I ricercatori ipotizzano che l'LDL-aferesi migliori il danno cellulare e i cambiamenti vascolari rimuovendo Lp-PLA2 circolante, LDL ossidato, LPC, FA e citochine in FSGS. In questa proposta verrà testata l'ipotesi che la rimozione di Lp-PLA2 e dei metaboliti lipidici mediante LDL-aferesi migliori la proteinuria e le comorbilità cardiovascolari. Saranno arruolati nello studio pazienti con FSGS e recidiva di FSGS dopo trapianto di rene sottoposti a LDL-aferesi come parte dello standard di cura. Gli investigatori monitoreranno le concentrazioni sieriche ed effluenti pre e post di LPC, FA libera, Lp-PLA2, LDL ossidato, profilo lipidico a digiuno, IL-6, TNF-α e IL-1β di pazienti sottoposti a LDL-aferesi. Verrà anche studiato l'impatto della LDL-aferesi sulle comorbidità cardiovascolari e cliniche monitorando il grado di proteinuria, la pressione arteriosa e l'indice di rigidità arteriosa.

I ricercatori propongono che l'LDL-aferesi come terapia congiunta ai regimi di trattamento standard sia un modo efficace per migliorare la progressione e prevenire comorbidità come l'infiammazione sistemica e le alterazioni vascolari indotte dai lipidi, quindi la progressione nella FSGS. Inoltre, la rimozione di Lp-PLA2 e di altri lipidi mediante LDL-aferesi può limitare la tossicità diretta causata dai metaboliti lipidici ai podociti e alle cellule epiteliali del tubulo prossimale. I ricercatori ritengono che questa proposta migliorerà la comprensione della progressione mediata dai lipidi nella FSGS e delineerà il ruolo dell'LDL-aferesi come parte del trattamento stabilito nel trattamento della FSGS.