LDL-aferes för FSGS kardiorenala utfall

Fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS) är den vanligaste orsaken till njursjukdom i slutstadiet (ESRD) hos ungdomar. Den refraktära karaktären hos FSGS och en återfallsfrekvens på mer än 30 % efter njurtransplantation gör behandling av FSGS till en av de svåraste utmaningarna inom pediatrisk nefrologi. En betydande kunskapslucka när det gäller att förstå mekanismen för FSGS-behandlingsresistens och progression hämmar utvecklingen av framgångsrika behandlingsstrategier. Den gynnsamma effekten av avlägsnande av lågdensitetslipoproteiner genom LDL-aferes indikerar att lipider bidrar till progression i FSGS. Vi har tidigare rapporterat ökade nivåer av urinfettsyror (FA) och lysofosfatidylkoliner (LPC) med icke-målinriktad lipidomanalys i urin hos barn med FSGS. Oreglerad fosfolipas A2(PLA2)-aktivitet orsakar en ökning av intracellulära koncentrationer av fritt FA och LPC, vilket förändrar plasmamembranet och mitokondriell permeabilitet.

Lipoproteinassocierad PLA2 är en biomarkör involverad i oxidativ modifiering av LDL genom att hydrolysera oxidativa lysofosfatidylkoliner (LPC) och oxiderade fria fettsyror (FFA), som båda är proinflammatoriska och aterogena. Lp-PLA2 avlägsnas effektivt genom LDL-aferes. Utredarna antar att LDL-aferes förbättrar cellskador och vaskulära förändringar genom att ta bort cirkulerande Lp-PLA2, oxiderat LDL, LPC, FA och cytokiner i FSGS. I detta förslag kommer hypotesen att avlägsnande av Lp-PLA2 och lipidmetaboliter genom LDL-aferes lindrar proteinuri och kardiovaskulära komorbiditeter att testas. Patienter med FSGS och FSGS-recidiv efter njurtransplantation som får LDL-aferes som en del av standardvården kommer att inkluderas i studien. Utredarna kommer att övervaka pre- och post serum- och effluentkoncentrationer av LPC, fritt FA, Lp-PLA2, oxiderad LDL, fastande lipidprofil, IL-6, TNF-α och IL-1β hos patienter som genomgår LDL-aferes. Effekten av LDL-aferes på kardiovaskulära och kliniska komorbiditeter genom att övervaka graden av proteinuri, blodtryck och arteriellt stelhetsindex kommer också att undersökas.

Utredarna föreslår att LDL-aferes som en samtidig terapi till standardbehandlingsregimer är ett effektivt sätt att förbättra progressionen och förhindra komorbiditeter såsom systemisk inflammation och lipidinducerade vaskulära förändringar och därmed progression i FSGS. Dessutom kan avlägsnande av Lp-PLA2 och andra lipider genom LDL-aferes begränsa den direkta toxiciteten som orsakas av lipidmetaboliter till podocyter och proximala tubuli epitelceller. Utredarna tror att detta förslag kommer att öka förståelsen för lipidmedierad progression i FSGS och kommer att avgränsa rollen av LDL-aferes som en del av etablerad behandling vid behandling av FSGS.