Capacità decisionale: sviluppo e valutazione dell'intervento nel disturbo dello spettro schizofrenico (DEC:IDES)

1. CONTESTO E RAZIONALE PER LO STUDIO

   La 'capacità decisionale sul trattamento' ('capacità'), è definita come la capacità di comprendere, apprezzare e conservare le informazioni relative a un trattamento proposto, soppesare tali informazioni e comunicare una scelta. La capacità è ora un concetto cardine nell'assistenza sanitaria e nella legge e i medici sono legalmente obbligati a rispettare l'autonomia del paziente laddove esiste la capacità.

   La capacità è stata definita il "custode dell'autonomia". Quando viene perso, c'è un imperativo legale ed etico per i medici a lavorare per sostenerne la restituzione e la conservazione. Tuttavia, nel loro esame dell'attuazione della legge sulla capacità, la Camera dei Lord del Regno Unito (Regno Unito) ha concluso: "Le nostre prove suggeriscono che (il processo decisionale supportato) è raro nella pratica" e il Comitato delle Nazioni Unite sulla Convenzione sui diritti delle persone con disabilità (UNCRPD) ha avvertito che una maggiore fornitura di supporto decisionale è essenziale se il Regno Unito deve essere conforme all'articolo 12 della Convenzione sui diritti umani.

   Nonostante l'importanza e l'obbligo legale di supportare la capacità, mancano prove su come farlo in modo efficace. Una recente revisione sistematica e meta-analisi ha sintetizzato le prove di 23 studi sulla capacità nella psicosi e ha rilevato che non esistevano studi controllati randomizzati (RCT) di interventi decisionali supportati. Gli psichiatri considerano deboli le prove in quest'area e il National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ha chiesto agli RCT di migliorare le prove in quest'area. Anticipando questo, negli ultimi 5 anni il gruppo di ricerca, composto da clinici, esperti legali e ricercatori, ha prodotto 5 revisioni sistematiche e meta-analisi che affrontano vari aspetti della capacità decisionale nella psicosi e 5 studi clinici. Questi indicano che è probabile che una mancanza di capacità derivi da interazioni tra fattori cognitivi, emotivi e sociali, i cui effetti sono moderati dalla consapevolezza di essi da parte di una persona. Questo modello prevede specificamente che "l'auto-stigma", la bassa autostima e il pregiudizio del "salto alle conclusioni" (JTC) potrebbero avere effetti negativi aggiuntivi e di grandi dimensioni sulla loro capacità.

   Sono già stati sviluppati interventi psicologici che riducono selettivamente ciascuno di questi ipotizzati "meccanismi causali". La fase successiva di questa ricerca è quindi condurre "RCT interventisti-causali" (IC-RCT) per esaminare se questi interventi possono anche causare miglioramenti nella capacità. Raccomandati per accelerare lo sviluppo di trattamenti per sintomi psicotici come i deliri, questi studi sofisticati sono in grado di produrre informazioni preziose su ciò che causa e migliora la capacità compromessa. Se le prove vengono eseguite consecutivamente, le persone con psicosi potrebbero attendere 10-15 anni per i risultati definitivi e comporterebbe la creazione di diverse costose infrastrutture di prova per supportare ogni prova.

   Una soluzione semplice è condurre questi IC-RCT contemporaneamente, all'interno di un'unica infrastruttura di prova. Questo approccio, noto anche come 'Umbrella trial', potrebbe produrre risultati nella metà del tempo, per la metà del costo, il che significa che un efficace intervento di supporto delle capacità potrebbe essere prodotto in 5-6 anni, invece che in 10-15. Lo scopo di questo studio è quindi quello di condurre il primo esperimento Umbrella nell'assistenza sanitaria mentale, utilizzandolo per accelerare lo sviluppo di un intervento per supportare la capacità nella psicosi. Tuttavia, prima di condurre uno studio definitivo, è necessario esaminare una serie di problemi di fattibilità in uno studio pilota randomizzato. Lo studio pianificato si rivolge a questi.

2. SCOPI E OBIETTIVI

   2.1. Obiettivi e domande di ricerca collegate (RQ)

   Obiettivo 1: Test di qualità dei dati per una sperimentazione definitiva (obiettivo primario) (RQs 1,2,5); Obiettivo 2: Test di reclutamento e tassi di ritenzione per una sperimentazione definitiva (RQs 2,3); Obiettivo 3: Procedure processuali per un giudizio definitivo (RQs 3,4); Obiettivo 4: valutare l'accettabilità degli interventi per questo gruppo (RQ 3,4); Obiettivo 5: perfezionare i protocolli di trattamento per garantire la fattibilità in ambito clinico (RQ 3,4); Obiettivo 6: Consolidare l'infrastruttura di ricerca per supportare la sperimentazione principale (RQs 3,4).

   2.2. Domande di ricerca (RQ)

   RQ 1: quali qualità dei dati e quali tassi di completamento possono essere ottenuti per le principali misure di esito? RQ 2: Quale percentuale di pazienti idonei acconsente, si impegna e completa lo studio? RQ 3: Cosa pensano i partecipanti, i medici e i collaboratori migliorerà i processi di studio, inclusi gli interventi? RQ 4: Le procedure processuali sono per loro accettabili e fattibili da implementare? RQ 5: Quale dimensione del campione è richiesta in uno studio completo?

3. PROGETTAZIONE E PROCEDURA

   3.1. Panoramica

   Questo studio è stato progettato per scoprire se i partecipanti possono essere reclutati e mantenuti in uno studio più ampio caratterizzato dagli stessi parametri di progettazione (ad esempio, rapporto di allocazione, valutazione cieca, tipi di trattamento e controllo offerti, più siti). Lo studio pilota randomizzato pianificato è quindi una fattibilità/pilota di 20 mesi di uno studio multi-sito singolo (valutatore) cieco di interventi psicologici per supportare la capacità decisionale del trattamento nelle persone con diagnosi di psicosi non affettiva (disturbi dello spettro della schizofrenia) . È stato progettato principalmente per esaminare i tassi di conservazione dei dati post-trattamento (8 settimane) per l'esito primario pianificato [valutazioni della capacità dello strumento di valutazione delle competenze MacArthur per il trattamento (MacCAT-T)] in un futuro studio definitivo. In questo e nel futuro studio, i partecipanti saranno assegnati in modo casuale a ricevere il trattamento come al solito (TAU) più un intervento psicologico per migliorare (i) l'auto-stigma, (ii) l'autostima o (iii) il ragionamento saltando alle conclusioni bias, o TAU più una condizione di controllo dell'attenzione. Gli RQ 3 e 4 saranno affrontati attraverso interviste qualitative con partecipanti e referenti/clinici, utilizzando l'analisi del Framework.

   L'analisi qualitativa del cambiamento nell'apprezzamento dei partecipanti, misurata dal MacCAT-T, sarà eseguita utilizzando la metodologia dello studio di caso qualitativo. Le valutazioni di apprezzamento del MaCAT-T verranno inoltre confrontate con le valutazioni del programma ampliato per la valutazione dell'intuizione (SAI-E). Verrà valutata anche la concordanza tra i giudizi complessivi del MacCAT-T e i giudizi pre e post clinici dei medici di riferimento, valutati utilizzando una versione della Clinical Global Impression Scale (modificata per valutare le valutazioni della capacità globale).

   Per ridurre al minimo i costi di pilotaggio, il 75% dei 60 pazienti partecipanti sarà reclutato nel sito principale (NHS Lothian). Ogni gruppo di intervento verrà confrontato con il proprio gruppo di controllo (ciascuno riceverà la stessa procedura standardizzata) per garantire che i partecipanti a ciascuna sperimentazione siano equivalenti rispetto al loro meccanismo di presentazione.

   3.2. Partecipanti e ambientazione

   Adulti (di età compresa tra 18 e 65 anni) con diagnosi di disturbo dello spettro schizofrenico con capacità decisionale terapeutica compromessa e presenza di bassa autostima, alto stigma di sé o pregiudizio JTC saranno reclutati dai servizi di salute mentale NHS ospedalieri e ambulatoriali in tutto tre siti nel Regno Unito; 75% da NHS Lothian; 12,5% da Pennine Care; 12,5% da Lancashire Care. Di questi pazienti partecipanti, 6 saranno invitati a partecipare a un colloquio qualitativo per comprendere le loro esperienze di partecipazione allo studio, come parte dell'analisi del Framework. Fino ad altri 10 saranno invitati a partecipare a un colloquio qualitativo per comprendere e verificare eventuali cambiamenti nel loro 'apprezzamento' della loro malattia e del suo trattamento. Sei membri del personale clinico o di assistenza sociale che hanno indirizzato un partecipante allo studio o hanno fornito cure e cure sostanziali a un partecipante durante lo studio, saranno anche invitati a partecipare a un colloquio qualitativo per comprendere le loro esperienze della sperimentazione, sempre nell'ambito di l'analisi del quadro.

   3.3. Assegnazione, randomizzazione e valutazione

   Assegnazione e randomizzazione: i partecipanti verranno assegnati a uno degli IC-RCT a due bracci in base al fatto che abbiano un'autostima prevalentemente bassa (definita come punteggio pari o inferiore a 14 nel Rosenberg Self-Esteem Inventory), alto stigma di sé (definito come punteggio di 60 o più sulla scala dello stigma interiorizzato della malattia mentale), o il bias JTC (definito come la selezione di 2 o meno perline su The Beads Task). I partecipanti con più meccanismi saranno assegnati in modo casuale. Tutti i partecipanti verranno quindi randomizzati (1: 1) all'inizio della sessione di trattamento 1 al trattamento o al controllo, utilizzando blocchi randomizzati permutati di dimensioni casuali (dimensioni dei blocchi di due o quattro), somministrati tramite un portale web specifico per lo studio secondo una sequenza di randomizzazione nascosta.

   Valutazioni: tutti i partecipanti riceveranno una valutazione completa della ricerca, da parte di un assistente di ricerca (RA) mascherato dall'allocazione del gruppo di trattamento, alla settimana 0 (basale) e alla settimana 8 (fine del trattamento). Oltre alle misure di cambiamento (vedi risultati), l'intervista clinica per i disturbi psicotici e la breve valutazione neurocognitiva saranno somministrate per confermare la diagnosi e valutare il funzionamento cognitivo, rispettivamente, alla settimana 0. Partecipanti randomizzati nei primi 8 (Scozia) o 5 (Inghilterra) mesi saranno invitati a completare una valutazione di follow-up alla settimana 24. Tutte le interviste qualitative saranno condotte con i partecipanti e i loro referenti / clinici dopo la valutazione di 24 settimane dei pazienti partecipanti.

   3.4. Interventi di studio

   Interventi attivi (ogni 6 sessioni nell'arco di 8 settimane): ogni intervento è strutturalmente equivalente e sarà erogato dallo stesso terapista. L'intervento sull'autostima è informato da un protocollo precedente testato con persone con deliri persecutori. L'intervento JTC, sviluppato e sperimentato in precedenza dai ricercatori e dai colleghi, è stato allungato a 6 sessioni affrontando le convinzioni positive sul processo decisionale JTC e fornendo una maggiore pratica del processo decisionale non JTC. L'intervento sull'autostigma sviluppato da un team che include l'attuale PI, è stato ridotto da 12 a 6 sessioni rimuovendo gli elementi focalizzati sull'autostima.

   Controllo dell'attenzione inattivo (6 sessioni nell'arco di 8 settimane): verrà utilizzata la componente di valutazione terapeuticamente inattiva di un protocollo sviluppato e pilotato in precedenza dai ricercatori. Per massimizzare il beneficio clinico della partecipazione, verrà fornito il componente potenzialmente attivo di questo protocollo (formulazione psicologica), ma solo dopo che il partecipante esce dalla sperimentazione.

   3.5. Analisi dei dati

   Quantitativo: uno statistico indipendente condurrà un'analisi cieca dei dati sui risultati. Proporzioni, medie, deviazioni standard, dimensioni dell'effetto e intervalli di confidenza al 95% per tutti i punti temporali saranno riportati in modo descrittivo, sia su base strettamente intent-to-treat che per protocollo (≥50% di partecipazione al trattamento o al controllo). Verrà analizzata la concordanza tra (a) valutazioni MacCAT-T e valutazioni cliniche della capacità e (b) valutazioni di apprezzamento MacCAT-T e punteggi SAI-E.

   Qualitativo: una RA addestrata preparerà guide tematiche, condurrà, registrerà e trascriverà le interviste. Sotto la supervisione, la RA analizzerà anche i dati qualitativi seguendo le linee guida stabilite per l'analisi del Framework e la metodologia dello studio di caso qualitativo. Per l'analisi del Framework, le interviste con i partecipanti e i referenti/clinici riguarderanno la fattibilità e l'accettabilità delle procedure di sperimentazione, i problemi indicati nei dati quantitativi e le potenziali soluzioni. Ciò garantisce che il problema non venga esplorato attraverso una lente, ma piuttosto attraverso varie lenti che facilitano la comprensione delle molteplici sfaccettature del fenomeno. Per l'analisi qualitativa del caso di studio, le interviste con i partecipanti affronteranno le loro opinioni sulla loro diagnosi e trattamento, qualsiasi cambiamento soggettivo e le opinioni dei partecipanti sul motivo di questo cambiamento.

   3.6. Criteri di progressione per una prova completa

   Il finanziamento per uno studio più ampio, utilizzando lo stesso disegno dello studio, verrà richiesto se il reclutamento target viene raggiunto e vengono conservati i dati MacCAT-T post-intervento (8 settimane) da ≥75% di quelli randomizzati. Se questo obiettivo non viene raggiunto, i risultati dell'analisi quadro verranno utilizzati per modificare il progetto prima di un'ulteriore sperimentazione e/o progressione.

   3.7. Gruppo di ricerca e gruppo consultivo di esperti

   Questo progetto riceverà un forte sostegno da: (i) un gruppo consultivo di esperti, composto da esperti per esperienza, esperti in diritto e politica ed esperti nella ricerca sulla psicosi; (ii) Il professor Richard Emsley (co-investigatore) è professore di metodologia sperimentale ed ex direttore della Manchester Clinical Trials Unit. Fa parte del gruppo consultivo di esperti per lo studio internazionale STAMPEDE Umbrella sugli interventi per il cancro alla prostata; e (iii) un gruppo di ricerca multidisciplinare esperto selezionato per garantire esperienza e competenza in relazione agli interventi, alla popolazione, ai risultati, alla metodologia e alla capacità di gestire i vari siti e per rafforzare la propria infrastruttura di sperimentazione per la sperimentazione successiva, basandosi sulla propria solide collaborazioni esistenti.

4. POPOLAZIONE IN STUDIO

   4.1. Numero di partecipanti e calcolo della dimensione del campione

   La guida del National Institute for Health Research (NIHR) è stata utilizzata per calcolare che 60 partecipanti (in media 3-4 al mese per 12 mesi) consentiranno un tasso di abbandono stimato (ovvero, mancata conservazione dei dati) del 15% , alla settimana 8, entro un intervallo di confidenza del 95% di +/- 9%. Si stima che la proporzione di persone con disturbi dello spettro schizofrenico e capacità ridotta che hanno almeno uno dei meccanismi causali proposti sia compresa tra l'80 e il 100%. Gli studi pilota suggeriscono che ≥80% di coloro che hanno uno di questi meccanismi acconsentiranno e saranno randomizzati, ≥85% dei quali completerà lo studio. Sei dei 60 partecipanti e sei dei loro referenti o medici saranno invitati a partecipare a un'intervista qualitativa per l'analisi del Framework. Fino ad altri 10 dei 60 partecipanti saranno invitati a partecipare all'intervista qualitativa per lo studio di caso qualitativo del cambiamento nell'apprezzamento.

   4.2. Identificazione e Reclutamento dei Partecipanti

   Un percorso in cui i partecipanti saranno identificati è attraverso l'auto-segnalazione. Per facilitare ciò, verrà inserito un poster nei servizi di salute mentale del NHS per pubblicizzare lo studio. Sarà disponibile un sito Web dello studio, comprese le schede informative dei partecipanti. Saranno forniti i dettagli di contatto per coloro che sono interessati all'auto-segnalazione. Gli individui che si auto-referiscono saranno inclusi nello studio solo se acconsentono a contattare un professionista della salute mentale coinvolto nella loro cura per ottenere informazioni ai fini della valutazione del rischio e per garantire che la partecipazione non sia in qualche modo controindicata. Un altro percorso in cui i partecipanti saranno identificati è attraverso il rinvio clinico. Come per le sperimentazioni precedenti, i Principal Investigators del sito locale supporteranno le RA a visitare i servizi clinici per presentare la sperimentazione, determinare l'interesse iniziale e distribuire fogli informativi. Il foglio informativo descriverà in dettaglio ciò che i partecipanti sono invitati a fare, come verranno utilizzate le loro informazioni e i possibili rischi e benefici della partecipazione allo studio.

   Per i potenziali partecipanti che accedono allo studio attraverso l'auto-rinvio, la RA otterrà il loro esplicito consenso verbale a contattare il proprio operatore chiave/coordinatore dell'assistenza per determinare se soddisfano i criteri di inclusione per lo studio e per condurre una valutazione iniziale del rischio. La RA chiederà inoltre al team di assistenza clinica se ha dubbi sulla capacità del potenziale partecipante di acconsentire a prendere parte alla ricerca. Se i partecipanti soddisfano i criteri di inclusione per lo studio e continuano a manifestare interesse a partecipare, la RA li contatterà per fissare un appuntamento. Tutti i potenziali partecipanti avranno tutto il tempo che desiderano prendere in considerazione la scheda informativa prima di essere contattati dalla RA, con un periodo minimo di 48 ore.

   Per i potenziali partecipanti che accedono allo studio attraverso il percorso di riferimento del medico, i loro medici discuteranno lo studio con loro e cercheranno il loro consenso verbale per trasmettere i loro dettagli al team di ricerca. Una RA formata e supervisionata otterrà quindi i dettagli di contatto dei potenziali partecipanti dai propri medici e contatterà direttamente i potenziali partecipanti per discutere ulteriormente lo studio. Ai partecipanti che acconsentono verrà fornito un foglio informativo del partecipante e verrà data risposta a qualsiasi domanda iniziale. Come nel caso dell'auto-segnalazione, i partecipanti consenzienti saranno ricontattati dopo un periodo minimo di 48 ore, con un periodo più lungo se richiesto. Saranno anche valutati i rischi e quelli idonei parteciperanno alla sperimentazione.

   Per coloro che non hanno capacità di ricerca, verrà seguito lo stesso processo iniziale. Tuttavia, in Inghilterra, sarà richiesta l'opinione del Consulente del potenziale partecipante e, in Scozia, sarà richiesto il consenso della persona appropriata (vedere la sezione relativa al consenso). In entrambi i paesi, lo studio non procederà se vi è alcuna indicazione che il potenziale partecipante si oppone alla partecipazione.

   4.3. Partecipanti consenzienti

   Durante il primo incontro con il potenziale partecipante, la RA si assicurerà di aver ricevuto una scheda informativa. Avranno la possibilità di rivederlo di nuovo e rispondere a qualsiasi ulteriore domanda. A tutti i potenziali partecipanti verrà ricordato che la partecipazione è interamente volontaria e che la decisione di non prendere parte allo studio non avrà alcun impatto sull'assistenza clinica che ricevono. Saranno inoltre informati del loro diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento, senza fornire una motivazione, e rassicurati che l'esercizio del loro diritto di ritirarsi non avrà alcun impatto sull'assistenza continua che ricevono. Ai potenziali partecipanti che desiderano ancora partecipare verrà chiesto di fornire il consenso informato scritto in questa fase. Una volta che questo è stato completato, lo studio avrà inizio. Questo processo sarà seguito per i referenti o i medici che prendono parte allo studio qualitativo ma adattato per considerare il fatto che non stanno ricevendo cure o trattamenti. A loro sarà assicurato che la mancata partecipazione o il recesso non avranno alcun effetto sul loro impiego.

   La capacità è specifica della decisione. Ciò significa che la capacità di acconsentire ai farmaci o al ricovero in ospedale è distinta dalla capacità di acconsentire alla ricerca o alla terapia psicologica. Tuttavia, un certo numero di potenziali partecipanti non avrà la capacità di acconsentire a entrambi. Come per una serie di casi precedenti, saranno inclusi quelli con capacità di ricerca, ma è stata anche assicurata l'approvazione etica specialistica per includere coloro che ne sono privi.

   In Scozia, verranno seguiti i requisiti legislativi dell'Adults with Incapacity (Scotland) Act 2000, che prevede disposizioni per la ricerca con questo gruppo. Ciò significa che in Scozia, ai tutori, agli avvocati previdenziali o ai parenti più stretti verrà chiesto di fornire il consenso a partecipare per conto dei partecipanti. Verranno forniti fogli informativi e moduli di consenso approvati dal Comitato etico della ricerca (REC). In Inghilterra, verranno seguiti i requisiti legislativi del Mental Capacity (England and Wales) Act 2005, che prevede anche disposizioni per la ricerca con questo gruppo. Ciò significa che in Inghilterra, ai Consultees verrà chiesto di fornire un consiglio (che è vincolante per il ricercatore) sull'eventuale desiderio di un partecipante di partecipare. Saranno forniti di un foglio informativo approvato dal REC e di un modulo di dichiarazione del consultato.

   Se inizialmente un partecipante manca di capacità ma la riacquista, verrà richiesto il suo consenso a continuare la partecipazione allo studio. Ai partecipanti verrà fornito un foglio informativo sulla partecipazione continua approvato dal REC e un modulo di consenso progettato per coloro che riacquistano la capacità. Se un partecipante ha la capacità inizialmente ma la perde durante lo studio, verranno rispettate le procedure per i partecipanti che non hanno capacità all'inizio. Ciò significa che in Scozia, ai tutori, agli avvocati previdenziali o ai parenti più stretti verrà chiesto di fornire il consenso per conto dei partecipanti in modo che possano continuare a partecipare allo studio. Ai partecipanti verrà fornito un foglio informativo sulla partecipazione continua approvato dal REC e un modulo di consenso. In Inghilterra, ai Consultees verrà chiesto di fornire un consiglio (che è vincolante per il ricercatore) sull'eventuale desiderio di un partecipante di continuare a partecipare. Riceveranno un foglio informativo sulla partecipazione continua approvato dal REC e un modulo di dichiarazione del consultato.

   Una RA addestrata, in collaborazione con il Principal Investigator, determinerà se i partecipanti hanno la capacità di dare il consenso. Quest'ultimo assicurerà che le RA e il responsabile della sperimentazione partecipino alla formazione NHS Scotland e NHS England sul consenso informato e lavorino con persone prive di capacità di ricerca.

   4.4. Ritiro del partecipante

   I partecipanti possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento, senza fornire alcuna motivazione e senza che i loro diritti legali o cure abituali vengano pregiudicati. I partecipanti possono anche essere ritirati se la loro prosecuzione è ritenuta dannosa. Il comitato etico e di monitoraggio dei dati (DMEC) esaminerà tutti i casi di eventi avversi, indipendentemente dal fatto che siano giudicati o meno attribuibili allo studio o agli interventi e, sulla base di queste informazioni, determinerà se il partecipante debba essere ritirato. Tutti gli eventi saranno segnalati al REC.

   Verrà richiesto il consenso preventivo di tutti i partecipanti con capacità per conservare i dati esistenti. Questo è nel caso in cui successivamente si ritirino a causa della perdita di contatto o della perdita della capacità di acconsentire alla ricerca, laddove non abbiano altrimenti informato lo sperimentatore che desiderano che i loro dati vengano rimossi. Nessun dato verrà conservato per le persone che perdono la capacità se il rappresentante legale (Scozia) o Consultee (Inghilterra) si oppone a questo.

5. SOSPENSIONE O INTERRUZIONE DAGLI STUDI

   La ricerca verrebbe interrotta in caso di una serie di eventi avversi attribuibili alla terapia. Come notato in precedenza, eventuali eventi avversi gravi saranno trasmessi al DMEC indipendente per la revisione e consigli sull'opportunità di sospendere o interrompere lo studio. Questo consiglio sarebbe seguito dai ricercatori, in consultazione con lo Sponsor e REC.

6. EVENTI AVVERSI

Gli interventi in fase di test sono stati utilizzati in precedenza con persone con psicosi, anche in studi controllati randomizzati e non sono stati segnalati eventi avversi gravi. Tuttavia, per migliorare la registrazione e la segnalazione degli effetti avversi degli interventi psicologici, verrà completato un solido protocollo per la valutazione e la gestione di tale rischio alla fine del trattamento e al follow-up da parte delle AR mascherate dalla condizione del trattamento.

Questo protocollo, escluso il questionario sugli eventi avversi (che è progettato per essere completato dopo il trattamento), sarà completato anche dai medici durante l'intervento (cioè ogni sessione) per completare una valutazione degli eventi avversi gravi. Saranno istruiti a segnalare tutti gli eventi avversi al responsabile della sperimentazione, utilizzando un modulo standardizzato.