Recupero post-ictus (PSR_e2020) (PSR_e2020)

L'ictus cerebrale è la seconda causa di morte al mondo con un'incidenza di 6,7 milioni di decessi causati ogni anno. Nonostante i progressi compiuti nella prevenzione e nel trattamento dell'ictus acuto, esso rimane la principale causa di disabilità in età adulta nei paesi industrializzati con una prevalenza del 40% per quanto riguarda i gradi di disabilità che incidono significativamente sulle comuni attività quotidiane.

Attualmente, in Italia, il numero totale di persone con disabilità a lungo termine derivanti da un ictus ha ormai superato il milione. Tuttavia, i percorsi riabilitativi della terapia dell'ictus si concentrano principalmente nelle prime settimane/mesi dopo l'evento acuto, non sempre tenendo sufficientemente conto delle esigenze del paziente nella fase cronica della malattia (> 4-6 mesi dall'ictus). Tutto ciò è ulteriormente aggravato dalla difficoltà di accesso alle cure e dalla riduzione della qualità della vita, una volta terminata la fase ospedaliera di presa in carico.

L'attuale modello organizzativo si basa su insufficienti evidenze circa i meccanismi di recupero post traumatico nella fase subacuta e cronica dell'ictus cerebrale unitamente alla scarsa conoscenza dei fattori ad esso correlati e in grado di influenzarlo. Questo perché rimangono poco chiari i meccanismi in grado di condizionare il recupero a lungo termine, la cui espressione spesso può essere interpretata come la reversibilità dei fenomeni funzionali di decondizionamento/deterioramento tipici della fase cronica dell'ictus.

A questo proposito, considerando il quadro di disabilità multidominio (sensomotorio, cognitivo-comportamentale, autonomo e psico-sociale) che caratterizza i pazienti con ictus cerebrale, è necessario definire diversi fattori (clinico-funzionale, neurofisiologico e di neuroimaging, genetico-molecolare e psicologico) che si correla prospetticamente con il quadro del recupero funzionale e della disabilità post-ictus a lungo termine. Tutto questo al fine di descrivere un profilo di biomarcatori che caratterizzano i pazienti con maggiore potenzialità di recupero, sui quali basare lo sviluppo di protocolli riabilitativi innovativi (basati, in particolare, sull'utilizzo di programmi di "autogestione" e tecnologie innovative) di lunga durata termine.

DISEGNO DELLO STUDIO Questo sarà uno studio pilota sperimentale, senza farmaci o dispositivi medici, studio controllato randomizzato in singolo cieco.

OBIETTIVO DELLO STUDIO L'obiettivo generale è lo studio degli effetti di un protocollo riabilitativo innovativo basato sull'autogestione per la gestione a lungo termine del paziente con ictus cerebrale unitamente alla definizione di un profilo di intervento clinico-biologico, di imaging, neurofisiologico e biomarcatori genetici/molecolari relativi agli effetti di ciò, definendo meglio il quadro della disabilità post-ictus. Gli obiettivi dello studio sono riconducibili alla linea di ricerca denominata “Persone affette da esiti cronici di ictus” del progetto di sviluppo dipartimentale dal titolo “COMPORTAMENTI E BENESSERE: UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE PER PROMUOVERE LA QUALITÀ DELLA VITA IN CONDIZIONI DI VULNERABILITA'”.

Lo studio è suddiviso in diversi Work-package (WP). In particolare, tutti i soggetti iscritti seguiranno il WP1. Gli altri WP (2 - 7) saranno articolati a partire dal WP1 sulla base delle caratteristiche specifiche di ciascun soggetto incluso.

OBIETTIVO WP1 Come per il WP1 (l'unico WP interventistico che definisce la principale linea di ricerca), l'obiettivo primario è quello di valutare gli effetti del trattamento intensivo di autogestione rispetto a quelli della "cura abituale" sulla disabilità sensitivo-motoria post-ictus. Il secondo aspetto del WP1 sarà: valutare gli effetti del trattamento intensivo di autogestione sulla disabilità cognitiva post-ictus rispetto alle "cure abituali"; valutare gli effetti del trattamento intensivo di autogestione sulla disabilità globale post-ictus rispetto a quelli delle cure abituali; valutare la correlazione del neuroimaging strutturale e funzionale con l'esito primario (analisi volumetrica della lesione, analisi del sito della lesione, DTI, fMRI); valutare la correlazione delle variabili neurofisiologiche (PEM, PESS, eccitabilità corticale) con l'outcome primario.

OBIETTIVO WP2 L'obiettivo principale di questo WP sarà quello di valutare nei pazienti con danno ictale a diverse regioni del cervello e indagare funzioni comportamentali complesse di fondamentale importanza per le attività della vita quotidiana. In particolare, questo WP mira a valutare i meccanismi di plasticità corticale attraverso misure cognitive di attenzione selettiva (plasticità cognitiva) al fine di prevedere la plasticità in altre aree (ad es. motoria) al fine di guidare la progettazione di protocolli riabilitativi più personalizzati sulla base delle caratteristiche specifiche di ciascun paziente che tengano conto della disabilità multidominio post-ictus.

OBIETTIVO WP3 Gli obiettivi di questo WP saranno: esplorare le caratteristiche della fatica (globale, fisica, mentale) nei pazienti con esiti di ictus cerebrale; valutare i marcatori dello stato di salute generale nei pazienti con esiti di ictus cerebrale; misurare l'efficienza della deambulazione nei pazienti con esiti di ictus cerebrale.

OBIETTIVO WP4 L'obiettivo di questo WP è quello di esplorare le principali caratteristiche psicologiche, la psicopatologia e la presenza di disagio psicologico vissuto dai pazienti con ictus e conseguente dolore. In particolare, l'idea alla base di questo WP consiste nell'individuare le caratteristiche di funzionamento psicologico tipiche della specifica patologia da un lato e gli aspetti individuali dall'altro, che possono avere un impatto sul processo riabilitativo. L'utilità di agire su questi aspetti potrebbe essere utile per aumentare la motivazione al trattamento neuroriabilitativo e la sua conseguente efficacia.

OBIETTIVO WP5 L'obiettivo di questo WP è studiare i cambiamenti nel microbiota durante la malattia e dopo il trattamento con l'obiettivo di identificare le popolazioni batteriche alterate. Successivamente si valuterà come gli stili di vita (movimento, approccio psicoterapeutico, ecc.) possano modificare la composizione del microbiota per riportarlo alla sua condizione fisiologica (pre-patologia).

OBIETTIVO WP6 L'obiettivo di questo WP è identificare una correlazione tra l'espressione di miRNA coinvolti nella regolazione della neuroplasticità e la prognosi nei pazienti con ictus post-ischemico durante il trattamento riabilitativo.

OBIETTIVO WP7 L'obiettivo di questo WP è la valutazione dello stress ossidativo nel plasma dei pazienti all'esordio della malattia e nelle fasi di recupero riabilitativo.

POPOLAZIONE Pazienti con ictus cerebrale.

La popolazione coinvolta nel WP1 sarà la popolazione di partenza da cui derivare la popolazione degli altri WP. Come per i WP 5, 6, 7, la popolazione seguirà quella del WP1, mentre il coinvolgimento dei pazienti nei WP 2, 3, 4 avverrà sulla base di ulteriori criteri di inclusione/esclusione. Ciò significa che non tutti i pazienti arruolati nel WP1 saranno coinvolti nei WP 2, 3, 4.

Arruolamento dei pazienti Saranno arruolati pazienti in fase subacuta di ictus cerebrale (<3 mesi dall'evento acuto) ricoverati presso l'UOC Neuroriabilitazione dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona (AOUI). A questi pazienti verrà offerta la possibilità di partecipare allo studio in questione, le cui modalità saranno presentate secondo il documento informativo e fornendo colloquialmente i chiarimenti richiesti. Una volta ottenuto il consenso informato alla partecipazione allo studio, il soggetto potrà essere sottoposto alle valutazioni previste dal WP1 e/o dagli altri WP.

Procedure I pazienti saranno arruolati secondo le principali modalità e finalità indicate nel WP1. Pertanto, tutti i pazienti arruolati saranno sottoposti alle procedure di valutazione e trattamento previste dal WP1. In linea con la presenza di una disabilità post-ictus che coinvolge più domini, all'interno del campione arruolato per il WP1 possono essere definiti sottogruppi di soggetti in base alle loro caratteristiche.

DURATA DELLO STUDIO

• I anno - Fase preparatoria: definizione del protocollo e del WP; presentazione del protocollo al Comitato Etico e sua approvazione; acquisizione iniziale dei dispositivi necessari allo svolgimento dello studio e formazione del personale per il loro utilizzo.
• Secondo, terzo e quarto anno - Fase clinica: arruolamento, valutazione e trattamento dei pazienti; raccolta e analisi dei dati; progressiva acquisizione dei dispositivi necessari per l'effettuazione dello studio e della formazione del personale per il loro utilizzo; presentazione dei risultati preliminari.
• Ultimo anno - Fase finale: elaborazione e attuazione di una strategia dipartimentale volta ad integrare le diverse linee di ricerca sviluppate dalle singole aree di intervento; pubblicazione dei risultati ottenuti.
• Coinvolgimento del paziente: 12 mesi
• Durata totale: 5 anni

DIMENSIONE DEL CAMPIONE Considerando come principale misura di outcome per il WP1 il livello di compromissione funzionale misurato presso la FMA, per il quale è stato definito in letteratura un valore di Minimal Detectable Change di 5.2, dato un livello alfa del 5%, una potenza (beta) di 80% (considerando che si tratta di uno studio pilota) e una SD di 10,2 [28], è stato calcolato che un campione di 122 pazienti totali (61 per il gruppo di trattamento sperimentale e 61 per il gruppo di controllo) può essere sufficiente per osservare qualsiasi differenze significative tra le condizioni pre e post-trattamento. Tenendo conto di un possibile tasso di abbandono di circa il 10%, la dimensione del campione è stata aumentata di 12 soggetti totali (6 per il gruppo di trattamento sperimentale e 6 per il gruppo di controllo), raggiungendo un calcolo finale di 134 pazienti da arruolare.

ANALISI STATISTICA Verranno prodotte adeguate statistiche descrittive per ogni WP (1 - 7) (istogrammi di frequenza; indici di posizione o trend centrale: media, mediana; indici di variabilità o dispersione campionaria: deviazione standard, range interquartile; costruzione di intervalli di confidenza) per quanto riguarda dati demografici dati e le diverse variabili prese in considerazione in ogni momento di valutazione (vedi sopra).

Come per il WP1, il confronto tra il gruppo di trattamento sperimentale e il gruppo di controllo sottoposto a "usual care", relativamente agli esiti considerati (FMA e OCS) nei vari tempi di valutazione, sarà effettuato attraverso l'utilizzo di test parametrici ( t -test, ANOVA) o non parametrici (test di Kruskal Wallis, test di Mann-Whitney) sulla base della distribuzione dei dati. Verranno inoltre effettuate analisi di correlazione e/o regressione tra i dati di neuroimaging (strutturali e funzionali), le variabili neurofisiologiche e l'outcome clinico principale (FMA) ai vari momenti di valutazione.

Per quanto riguarda i restanti WP (2 - 7), la significatività statistica delle variazioni tra i gruppi relative alle variabili valutate in tempi diversi (vide supra) sarà valutata attraverso l'uso di parametri parametrici (t-test, ANOVA) o non test parametrici (test di Kruskal Wallis, test di Mann-Whitney) basati sulla distribuzione dei dati. Per ogni variabile considerata (sia longitudinalmente che trasversalmente) verranno inoltre effettuate analisi di correlazione e/o regressione con l'outcome clinico principale (FMA e OCS) del WP1 ai diversi tempi di valutazione.

Infine, per ogni WP sarà valutata la significatività statistica delle variazioni rispetto alle variabili valutate longitudinalmente infragruppo in tempi diversi (vide supra) attraverso l'utilizzo di test parametrici (t-test, ANOVA) o test non parametrici ( test di Friedman, test di Wilcoxon) basato sulla distribuzione dei dati.

L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando il software Statistical Package for Social Science SPSS® versione 26.0 per Macintosh (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Per tutti i test statistici, il livello di significatività è fissato al 5%.