Studio di Fase III per Valutare la Sicurezza, l'Efficacia e l'Impatto sulla Qualità della Vita di Capivasertib in Associazione al Trattamento Endocrino Standard in Pazienti con Carcinoma Mammario Avanzato HR+/HER2- e Progressione dopo Precedente Trattamento Endocrino (CAPIcorn)

Criteri di inclusione:

1. Donne (≥18 anni, pre-, peri- o post-menopausa) e uomini (≥18 anni) al momento della firma del modulo di consenso informato

   a. Donne in pre-menopausa (e peri-menopausa, cioè quelle che non soddisfano i criteri per la post-menopausa definiti di seguito) possono essere arruolate se idonee al trattamento con un agonista del GnRH. I pazienti devono aver iniziato il trattamento concomitante con agonista del GnRH prima o al Ciclo 1, Giorno 1 e devono essere disposti a continuarlo per tutta la durata dello studio.

   b. Le donne in post-menopausa sono definite come: i. età ≥60 anni, OPPURE ii. età <60 anni e amenorroiche per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni/chemioterapia/soppressione ovarica/tamoxifene o simili. Questi pazienti dovrebbero anche avere livelli sierici di estradiolo e ormone follicolo-stimolante (FSH) confermati come entro l'intervallo di riferimento standard di laboratorio per le femmine in post-menopausa, OPPURE iii. ooforectomia bilaterale documentata.

2. Carcinoma mammario HR+/HER2- confermato istologicamente determinato dal campione tumorale più recente (primario o metastatico) secondo la classificazione WHO. Per soddisfare il requisito di malattia HR+, un carcinoma mammario deve esprimere ER con o senza co-espressione del recettore del progesterone.

   Pertanto, i tumori devono essere:

   a. ER+ definito come ≥1% delle cellule tumorali che colorano positivamente per ER all'immunoistochimica (IHC) o, se non è disponibile una percentuale, allora un punteggio IHC Allred di ≥3/8, b. Recettore del progesterone positivo definito come ≥1% delle cellule tumorali che colorano positivamente per il recettore del progesterone all'IHC o, se non è disponibile una percentuale, allora un punteggio IHC Allred di ≥3/8; o recettore del progesterone negativo definito come <1% delle cellule tumorali che colorano positivamente per il recettore del progesterone all'IHC o, se non è disponibile una percentuale, allora un punteggio IHC Allred di ≤2/8; o recettore del progesterone sconosciuto, e c. HER2- definito come intensità 0 o 1+ all'IHC, o intensità 2+ all'IHC e nessuna evidenza di amplificazione all'ibridazione in situ (ISH), o se l'IHC non è stato eseguito, nessuna evidenza di amplificazione all'ISH.

3. Malattia metastatica o localmente avanzata con evidenza radiologica o oggettiva di recidiva o progressione (il cancro deve aver mostrato progressione durante o dopo la terapia più recente); la malattia localmente avanzata non deve essere suscettibile di resezione con intento curativo (i pazienti considerati idonei per tecniche chirurgiche o ablative dopo una potenziale riduzione dello stadio con il trattamento dello studio non sono eleggibili).

4. I pazienti devono aver ricevuto un trattamento con un regime contenente terapia endocrina (ET) (agente singolo o in combinazione) e avere:

   a. Evidenza radiologica di recidiva o progressione del carcinoma mammario durante, o entro 12 mesi dalla fine del trattamento (neo)adiuvante con un ET, OPPURE b. Evidenza radiologica di progressione durante una precedente ET somministrata come linea di trattamento per il carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico (questo non deve essere il trattamento più recente).

5. Presenza di uno o più biomarcatori PIK3CA/AKT1/PTEN, preferibilmente determinati nel tessuto tumorale*
6. Decisione di iniziare nuovamente il capivasertib
7. Consenso informato fornito dal paziente prima della partecipazione alla sperimentazione e prima dell'inizio di qualsiasi misura specifica dello studio

8. A. Le pazienti di sesso femminile in età fertile al momento dell'inclusione devono avere un test di gravidanza negativo (sierico) e inoltre, - essere chirurgicamente sterili, - portare un dispositivo intrauterino (combinato con un metodo barriera),

   • aver ricevuto una legatura/occlusione tubarica bilaterale (combinata con un metodo barriera),
   • o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata dello studio (dal momento della firma del consenso) e per 3 mesi dopo l'ultima dose di capivasertib/GnRH e per 2 anni dopo l'ultima dose di fulvestrant per prevenire la gravidanza.
   • Astinenza totale/vera Quando il paziente si astiene da qualsiasi forma di rapporto sessuale e questo è in linea con il suo stile di vita abituale e/o preferito; ciò deve continuare per tutta la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di capivasertib/GnRH e per 2 anni dopo l'ultima dose di fulvestrant per prevenire la gravidanza.
   • Partner sessuale vasectomizzato (con assicurazione del partecipante che il partner ha ricevuto conferma post-vasectomia di azoospermia) combinato con un metodo barriera o partner sessuale con orchiectomia bilaterale
   • La contraccezione ormonale non è accettabile.

8. B. I pazienti di sesso maschile devono essere

• chirurgicamente sterili
• o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata dello studio (dal momento della firma del consenso) e per 4 mesi dopo l'ultima dose di capivasertib/GnRH e per 2 anni dopo l'ultima dose di fulvestrant per prevenire la gravidanza in una partner.
• Uomini sessualmente astinenti (cioè che si astengono da rapporti eterosessuali per tutta la durata dello studio) devono continuare per 4 mesi dopo l'ultima dose di capivasertib/GnRH e per 2 anni dopo l'ultima dose di fulvestrant per prevenire la gravidanza in una partner.
• I pazienti di sesso maschile che intendono essere sessualmente attivi con una donna in età fertile devono usare un preservativo più spermicida al momento dell'ingresso nello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di capivasertib e per 2 anni dopo l'ultima dose di fulvestrant per prevenire la gravidanza in una partner.

• Metodi contraccettivi altamente efficaci dovrebbero essere considerati nelle partner femminili di uomini che assumono capivasertib più fulvestrant che sono in età fertile.

  9. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 senza deterioramento nelle precedenti 2 settimane e aspettativa di vita di ≥12 settimane

  *Un elenco di alterazioni eleggibili e procedure di test è fornito nel protocollo.

Criteri di esclusione:

• I pazienti eleggibili per l'inclusione in questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

  1. Assenza di un'alterazione nei biomarcatori PIK3CA/AKT1/PTEN
  2. Precedente arruolamento nel presente studio
  3. Partecipazione a un altro studio clinico con qualsiasi prodotto medicinale sperimentale ed essere ancora in trattamento con IMP o aver partecipato a uno studio interventistico che rimane in cieco
  4. Un carico di malattia che rende il paziente non idoneo per la terapia basata sugli endocrini secondo il miglior giudizio dello sperimentatore (ad esempio, malattia viscerale sintomatica potenzialmente pericolosa per la vita a breve termine)
  5. Storia nota di abuso di droghe o alcol entro 1 anno dallo screening
  6. Eccetto l'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta da terapia precedente CTCAE Grado ≥2 al momento dell'inizio del trattamento dello studio
  7. Metastasi leptomeningee
  8. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatiche, trattate e stabili, e non richiedano steroidi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio

  9. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio definite da uno qualsiasi dei seguenti:

     a. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol) allo screening. Nota: per qualsiasi paziente con evidenza di controllo alterato del glucosio o resistenza all'insulina, fare riferimento alle Linee guida per la gestione della tossicità del Capivasertib.

  10. Riserva midollare o funzione d'organo inadeguata come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

      1. Conteggio assoluto dei neutrofili <1,5 × 10⁹/L
      2. Conteggio piastrinico <100 × 10⁹/L
      3. Emoglobina <9 g/dL (<5,59 mmol/L). [NOTA: qualsiasi trasfusione di sangue deve essere >14 giorni prima della determinazione di un'emoglobina ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L)]
      4. Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) >2,5 volte il limite superiore del normale (ULN) se non ci sono metastasi epatiche dimostrabili o >5 × ULN in presenza di metastasi epatiche
      5. Bilirubina totale >1,5 × ULN (I pazienti con sindrome di Gilbert confermata possono essere inclusi nello studio)
      6. Creatinina >1,5 × ULN concomitante con clearance della creatinina <50 mL/min (misurata o calcolata con l'equazione di Cockcroft e Gault); la clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5 × ULN

  11. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa ipertensione non controllata, o infezione attiva inclusa tubercolosi, epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV), compresi quelli che hanno confermato COVID-19 e qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, reperto all'esame obiettivo o reperto di laboratorio clinico che, a giudizio dello sperimentatore, dà ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati, rende il paziente ad alto rischio da complicanze del trattamento o interferisce con l'ottenimento del consenso informato. Lo screening per condizioni croniche non è richiesto.

      Nota: Infezione nota attiva da epatite B o C, anticorpo anti-epatite C positivo, antigene di superficie del virus dell'epatite B positivo. I partecipanti positivi per anticorpo anti-HCV sono eleggibili solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per RNA dell'HCV. I pazienti che ricevono terapie antiretrovirali che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 saranno esclusi a causa del potenziale di interazione farmaco-farmaco con capivasertib

  12. Anomalie note nella coagulazione come diatesi emorragica o trattamento con anticoagulanti che impedisce iniezioni intramuscolari di fulvestrant o iniezioni sottocutanee di agonista del GnRH (se applicabile)
  13. Nausea e vomito refrattari, sindrome da malassorbimento, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale, o altra condizione che precluderebbe un adeguato assorbimento di capivasertib
  14. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o di organo solido
  15. Storia di un'altra neoplasia primaria
  16. Sindrome da immunodeficienza nota
  17. Intervallo QT corretto medio a riposo >470 ms, ottenuto da ECG triplici eseguiti allo screening. Storia di prolungamento del QT associato ad altri farmaci che ha richiesto l'interruzione di quel farmaco [Sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado.]
  18. Storia medica significativa per aritmia (ad esempio, contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare), che è sintomatica o richiede trattamento (CTCAE Grado 3), fibrillazione atriale sintomatica o non controllata nonostante il trattamento, o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. I partecipanti con fibrillazione atriale controllata da farmaci o aritmie controllate da pacemaker possono essere autorizzati a entrare nello studio in base al giudizio dello Sperimentatore con raccomandata consultazione cardiologica.
  19. Qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o rischio di eventi aritmici, ipokaliemia di Grado >1, potenziale per Torsioni di Punta, sindrome del QT lungo congenita
  20. Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 3 mesi precedenti: bypass aorto-coronarico, angioplastica, infarto miocardico, angina pectoris instabile. Insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association (NYHA) ≥grado 2.
  21. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di capivasertib, fulvestrant e agonisti del GnRH (se applicabile, cioè agonista del GnRH concomitante richiesto in questo studio) o farmaci con una struttura chimica o classe simile a capivasertib, fulvestrant o agonisti del GnRH (se applicabile)
  22. Radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose di capivasertib
  23. Procedura chirurgica maggiore (escluso il posizionamento di accesso vascolare) o trauma significativo entro 4 settimane dalla prima dose dell'intervento dello studio o necessità anticipata di chirurgia maggiore durante lo studio.
  24. Evidenza di demenza, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che impedirebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato
  25. Gravidanza o allattamento
  26. Pazienti che al momento della raccolta dati per questo studio stanno partecipando o hanno partecipato a uno studio interventistico che rimane in cieco
  27. Più di 2 linee di terapia basata sugli endocrini per carcinoma mammario localmente avanzato inoperabile o mBC
  28. Più di 1 linea di chemioterapia per carcinoma mammario localmente avanzato inoperabile o mBC. La chemioterapia adiuvante e neoadiuvante non sono classificate come linee di chemioterapia per mBC

  29. Trattamento precedente con uno qualsiasi dei seguenti:

      1. Inibitori di AKT, PIK3 e mTOR
      2. ngSERD (Nota: il trattamento precedente con fulvestrant (=SERD) è consentito!)
      3. Nitrosurea o mitomicina C entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio
      4. Qualsiasi altra chemioterapia, immunoterapia, farmaco immunosoppressore (diverso dai corticosteroidi) o agenti antitumorali entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio. Un periodo di washout più lungo può essere richiesto per farmaci con emivita lunga (ad esempio, biologici) come concordato dallo sponsor
      5. Inibitori o induttori potenti del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni) o farmaci che sono sensibili all'inibizione del CYP3A4 entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento dello studio.
      6. Qualsiasi farmaco concomitante che possa interferire con la sicurezza e l'efficacia di capivasertib o fulvestrant in base alla Brochure dello Sperimentatore di capivasertib e alle informazioni prescrittive di fulvestrant e alle linee guida cliniche locali, ad esempio, che sono noti per essere associati a Torsioni di Punta o induttori potenti del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).