Trastuzumab Deruxtecan + Radioterapia Stereotassica (SRS) nelle Metastasi Cerebrali del Cancro al Seno HER2+

Criteri di inclusione:

1. Carcinoma mammario HER-2 positivo confermato istologicamente con metastasi cerebrali di nuova diagnosi.
2. Stato di performance ECOG (PS) 0, 1, 2.
3. I partecipanti con 1-10 metastasi cerebrali saranno candidati per T-DXd con SRS a discrezione del radio-oncologo curante. Le metastasi intracraniche devono misurare 3 cm o meno nella dimensione maggiore.
4. Età ≥ 18 anni.
5. Consenso informato scritto firmato dal paziente o dal rappresentante legale autorizzato. Un consenso informato firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
6. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
7. Sarà consentito qualsiasi numero di terapie sistemiche precedenti, eccetto T-DXd.
8. Emoglobina ≥ 9 g/dL, conta dei globuli bianchi ≥ 3.0 × 10⁹/L, conta dei neutrofili assoluta ≥ 1.5 × 10⁹/L e conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/L.
9. Bilirubina sierica ≤ 1.5 × limite superiore della norma (ULN).
10. AST e/o ALT ≤ 2 × ULN (≤ 5 × ULN quando chiaramente attribuibili alla presenza di metastasi epatiche).
11. Creatinina sierica ≤ 1.5 × ULN o clearance della creatinina calcolata > 60 mL/min.
12. Capacità di rispettare le procedure e il monitoraggio dello studio.
13. Per le persone in età fertile, un test di gravidanza negativo deve essere ottenuto entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia.
14. I partecipanti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione multi-gated acquisition (MUGA) entro 28 giorni prima dell'arruolamento (da valutare come clinicamente indicato).
15. Partecipanti maschi o femmine in età riproduttiva devono impiegare due forme di contraccezione altamente efficaci e accettabili durante la loro partecipazione allo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di T-DXd.

Forme di contraccezione altamente efficaci e accettabili sono:

• Preservativo maschile più spermicida.
• Cappuccio cervicale più spermicida.
• Diaframma più spermicida.
• Spirale di rame.
• Spirale al progesterone.
• Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (es. Mirena®).
• Impianti.
• Iniezione o iniezione ormonale.
• Pillola combinata.
• Mini-pillola.
• Cerotto.

Gli individui in postmenopausa nello studio (che non avranno bisogno di contraccezione) sono definiti come:

• Amenorroici per 1 anno o più dopo la cessazione di trattamenti ormonali esogeni.
• Livelli di LH e FSH nell'intervallo postmenopausale per individui < 50 anni.
• Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa.
• Menopausa indotta da chemioterapia con > 1 anno di intervallo dall'ultima mestruazione.
• Sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia).

Uomini e donne e membri di tutte le razze e gruppi etnici sono idonei per questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti con metastasi leptomeningee documentate da risonanza magnetica o valutazione del liquido cerebrospinale.
2. Evidenza di emorragia intra-tumorale o peri-tumorale considerata clinicamente significativa dal medico curante.
3. Metastasi cerebrali entro 5 mm dal chiasma ottico o dal nervo ottico.
4. Disturbi gastrointestinali acuti significativi o recenti con diarrea come sintomo principale, es. morbo di Crohn, malassorbimento, o diarrea di qualsiasi eziologia di grado > 2 CTCAE al basale.
5. Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, inclusa insufficienza cardiaca congestizia, angina, infarto miocardico, aritmia, classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) 3 o 4.
6. Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale.
7. Screening per infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B o C cronica. Test per HIV/HBV/HCV secondo la pratica istituzionale.
8. Tutte le tossicità da terapie precedenti devono essersi risolte a grado 1 o migliore CTCAE v5.0 al momento dell'arruolamento nello studio.
9. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (es. infezione attiva o non controllata, diabete non controllato, seconda neoplasia maligna attiva) che potrebbero causare rischi di sicurezza inaccettabili o compromettere l'aderenza al protocollo.
10. Attualmente in trattamento con altra terapia oncologica sperimentale (con l'eccezione della continuazione della terapia con analoghi del GnRH) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio.
11. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) medio ≥ 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi utilizzando la correzione di Fredericia, calcolato come: 8.22 ∛(intervallo RR).
12. LVEF < 50%.
13. Non idoneo per il trattamento con T-DXd.
14. Non idoneo per il trattamento con SRS.
15. ILD/polmonite attiva o precedentemente documentata o sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa dall'imaging allo screening.
16. Storia di ipersensibilità a T-DXd.
17. Storia e/o ulcerazione corneale confermata.
18. In gravidanza o allattamento. Le pazienti non dovrebbero allattare per 7 mesi dopo l'interruzione del farmaco.
19. L'uso di antracicline sarà vietato durante il protocollo.
20. La radioterapia cranica precedente non è consentita.