Trattamento di pazienti con glioma ricorrente ad alto grado con APG-157 e Bevacizumab

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere una diagnosi patologicamente comprovata di glioma di alto grado (noto anche come grado III o IV) progredito durante il trattamento con bevacizumab (astrocitoma anaplastico, oligodendroglioma anaplastico, glioblastoma, gliosarcoma, glioma mutante H3K27M).
2. I pazienti devono aver ricevuto in precedenza radioterapia e temozolomide standard. Saranno considerati idonei i pazienti che hanno ricevuto un numero qualsiasi di terapie per progressioni precedenti.
3. I pazienti devono essere a tre o più mesi dalla fine della chemioradioterapia o avere una biopsia o un imaging compatibile con la progressione della malattia.
4. Stato fisiologico/età: i pazienti devono avere almeno 19 anni (l'età del consenso in Nebraska).
5. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità della terapia precedente fino al Grado 1 o inferiore.
6. Stato delle prestazioni ECOG di 0-3.
7. I pazienti devono avere un'adeguata riserva midollare (conta ANC ≥ 1.500/mm3, emoglobina > 8 g/dL, conta piastrinica ≥ 100.000/mm3).

8. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità renale ed epatica con:

   1. creatinina < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN).
   2. bilirubina totale < 1,5 x ULN (a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert)
   3. aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) <2,5 x ULN
   4. fosfatasi alcalina sierica inferiore a 2,5 volte i limiti superiori della norma)
9. Il paziente deve fornire volontariamente il consenso informato scritto dopo essere stato informato sulla procedura da seguire, sulla natura sperimentale della terapia, sulle alternative, sui potenziali benefici, sugli effetti collaterali, sui rischi e sui disagi.
10. Le donne con potenziale riproduttivo devono essere non incinte e non allattanti e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace durante lo studio e fino a 6 mesi dopo il trattamento.
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'inizio dello studio. (Per potenziale non fertile si intende un'età pari o superiore a 55 anni e assenza di mestruazioni per due anni o qualsiasi età con rimozione chirurgica dell'utero e/o di entrambe le ovaie).

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema d'organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo dell'APG-157 orale o mettere a rischio eccessivo i risultati dello studio
2. Immunoterapia, chemioterapia, radioterapia o terapia sperimentale entro un periodo di ciclo completo prima della prima dose del farmaco in studio (ad esempio, per lomustina 6 settimane, per temozolomide 4 settimane)
3. In allattamento o in gravidanza
4. Storia di reazioni allergiche incontrollabili al bevacizumab

5. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa definita come segue:

   • Ipertensione non adeguatamente controllata (cioè pressione arteriosa sistolica (SBP) > 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) > 90 mm Hg nonostante la terapia antipertensiva)
   • Storia di accidente cerebrovascolare (CVA) entro 6 mesi
   • Infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi
6. Evidenza o storia di diatesi emorragica (rischio di sanguinamento maggiore del normale, ovvero teleangectasia emorragica ereditaria di tipo I o HHT-1) o coagulopatia in assenza di terapia anticoagulante o qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento > Grado 3 nelle 4 settimane precedenti registrazione. Nota: i pazienti con anticoagulanti a dose piena sono idonei a condizione che abbiano assunto una dose stabile per almeno 2 settimane
7. Ferita attiva, ferita grave o che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
8. Anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale ≤ 6 mesi prima della registrazione.
9. Procedura chirurgica maggiore, biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa ≤ 28 giorni prima della registrazione
10. Qualsiasi altra malattia clinicamente significativa o condizione di anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, può interferire con l'aderenza al protocollo o con la capacità di un soggetto di fornire il consenso informato