HC-1119 Versus Enzalutamide nel cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC)

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione:

1. Età pari o superiore a 18 anni, disponibile e in grado di fornire il consenso informato.
2. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente senza differenziazione neuroendocrina significativa e rilevante o caratteristiche a piccole cellule, secondo il giudizio dello sperimentatore.
3. ADT in corso con un analogo del GnRH, un antagonista o un'orchiectomia bilaterale (cioè castrazione chirurgica o medica).
4. Per i pazienti che non hanno subito un'orchiectomia bilaterale, deve esserci un piano per mantenere un'efficace terapia con analoghi o antagonisti del GnRH per tutta la durata dello studio.
5. Livello sierico di testosterone < 1,7 nmol/L (50 ng/dL) alla visita di screening.
6. I pazienti che ricevono la terapia con bisfosfonati o denosumab devono aver assunto dosi stabili per almeno quattro settimane (dalla visita del giorno 1).

7. Malattia progressiva all'ingresso nello studio definita come uno o più dei seguenti tre criteri che si sono verificati mentre il paziente era in ADT come definito nel criterio di ammissibilità n. 3:

   1. Progressione del PSA definita da un minimo di due livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna determinazione. I pazienti che hanno ricevuto un agente anti-androgeno devono avere una progressione dopo la sospensione (≥ 4 settimane dall'ultima flutamide o ≥ 6 settimane dall'ultima bicalutamide o nilutamide). Il valore del PSA alla visita di screening deve essere ≥ 2 µg/L (2 ng/mL)
   2. Progressione della malattia dei tessuti molli definita da RECIST 1.1
   3. Progressione della malattia ossea definita da PCWG3 con due o più nuove lesioni alla scintigrafia ossea
8. Malattia metastatica documentata da malattia dei tessuti molli misurabile mediante TC/MRI secondo i criteri RECIST 1.1. I pazienti possono avere qualsiasi malattia metastatica (es. metastasi ossee) purché presentino anche lesioni misurabili dei tessuti molli secondo RECIST 1.1..
9. Nessuna precedente chemioterapia citotossica per il cancro alla prostata.
10. Asintomatico o lievemente sintomatico da cancro alla prostata.
11. Performance status ECOG di 0-1 secondo la valutazione clinica degli sperimentatori
12. Aspettativa di vita stimata di ≥ 6 mesi
13. In grado di ingerire il farmaco in studio e soddisfare i requisiti dello studio

14. Tutti i pazienti sessualmente attivi devono usare il preservativo e soddisfare 1 dei seguenti requisiti:

    1. La paziente non è fertile (orchiectomia) o ha una partner femminile potenzialmente non fertile (cioè post-menopausa, sterilizzata chirurgicamente, isterectomia)
    2. Il paziente e la sua compagna devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dal primo giorno di somministrazione fino a 3 mesi dopo l'ultima dose per prevenire le gravidanze. Un metodo contraccettivo adeguato è definito come:

    io. Uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati.

    ii. Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino. iii. Cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida.

    iv. Legatura delle tube per almeno 6 mesi prima dello screening.

15. Il paziente maschio impegnato in attività sessuale con una donna incinta deve utilizzare un preservativo dal primo giorno di somministrazione fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di trattamento con farmaci in studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti NON devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri di esclusione:

1. - Grave malattia concomitante, infezione o comorbilità che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'arruolamento.
2. Metastasi cerebrali note o sospette o malattia leptomeningea attiva.
3. Uso quotidiano regolare di analgesici oppiacei per il dolore da cancro alla prostata entro quattro settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1).
4. Conta leucocitaria < 3.000/µL, o conta assoluta dei neutrofili < 1.500/µL, o conta piastrinica < 100.000/µL, o emoglobina < 5,6 mmol/L (9 g/dL) alla visita di screening (NOTA: i pazienti potrebbero non aver ricevuto alcun fattori di crescita o trasfusioni di sangue o qualsiasi invenzione terapeutica entro 14 giorni dai valori ematologici di laboratorio ottenuti alla visita di Screening).
5. Bilirubina totale, alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte il limite superiore del normale alla visita di screening; nessuna invenzione terapeutica entro 14 giorni prima dello screening.
6. Clearance della creatinina < 30 ml/min come calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault alla visita di screening. Clearance della creatinina (mL/min) = [[140-Età (anni)] * Peso (kg)] / [72 * Creatinina sierica (mg/dL)]
7. Albumina < 30 g/L (3,0 g/dL) alla visita di screening, nessuna invenzione terapeutica entro 14 giorni prima dello screening.
8. Storia di un altro tumore maligno nei due anni precedenti diverso dal cancro della pelle non melanomatoso trattato in modo curativo.
9. Trattamento con flutamide entro quattro settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1).
10. Trattamento con bicalutamide o nilutamide entro sei settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1).
11. Trattamento con inibitori della 5-α reduttasi (finasteride, dutasteride), estrogeni entro quattro settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1).
12. Trattamento con terapia biologica sistemica per il cancro alla prostata (diverso dagli agenti mirati alle ossa approvati) entro quattro settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1).
13. Uso di prodotti a base di erbe che possono avere attività ormonale anti-cancro alla prostata e/o sono noti per diminuire i livelli di PSA (ad esempio, saw palmetto) o corticosteroidi sistemici superiori all'equivalente di 10 mg di prednisone/prednisolone al giorno entro quattro settimane dall'arruolamento ( Visita del 1° giorno).
14. Uso precedente o partecipazione a uno studio clinico di un agente che blocca la sintesi degli androgeni (ad es. abiraterone) o blocca l'AR (ad es. apalutamide, darolutamide, enzalutamide, proxalutamide).
15. Partecipazione a una precedente sperimentazione clinica di HC-1119.
16. Uso di un agente sperimentale entro quattro settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1).
17. Radioterapia per il trattamento del tumore primario entro tre settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1).
18. Terapia con radionuclidi (Radium 223) per il trattamento delle metastasi entro quattro settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1).
19. Malattia o condizione cardiovascolare clinicamente significativa
20. Trattamento con potenti inibitori e induttori del CYP2C8, induttori del CYP3A4, farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (vedere Appendice C).
21. Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni.
22. Condizioni che predispongono i soggetti ad un aumentato rischio di cadute o fratture secondo la discrezione dello sperimentatore.
23. Disturbi gastrointestinali che influenzano l'assorbimento (ad esempio, gastrectomia, ulcera peptica attiva negli ultimi tre mesi).
24. Intervento chirurgico maggiore entro quattro settimane prima dell'arruolamento (visita del giorno 1).
25. Avere un'infezione attiva con HBV misurata dal test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), HCV misurato dal test dell'RNA e HIV misurato dal test anticorpale.
26. Hanno conosciuto la tubercolosi attiva.
27. Ipersensibilità nota a HC-1119, enzalutamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
28. Rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio dovuti al sorbitolo