Stimolazione cerebrale profonda della depressione bipolare resistente al trattamento (DBS in TRBD)

Arruolamento: un soggetto viene considerato arruolato dopo aver firmato il consenso informato e ritenuto idoneo a essere sottoposto a screening da parte dello sperimentatore. Il processo di consenso informato può includere discussioni con la famiglia del paziente e il medico curante.

Screening: potenziali soggetti che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione e disposti a partecipare allo studio, come dimostrato firmando il consenso informato, saranno arruolati nello studio e sottoposti a una visita di screening e di riferimento (Visita 1 e Visita 2) distanziate in un periodo di circa 1 mese . Vengono completate le valutazioni diagnostiche e di screening, seguite da valutazioni mediche, neurologiche e neurochirurgiche complete. La selezione finale dei candidati sarà effettuata per consenso del team di ricercatori multidisciplinari.

Procedure chirurgiche: a tutti i pazienti verranno impiantati elettrocateteri bilaterali mirati a VC/VS utilizzando il flusso di lavoro DBS robotico descritto in precedenza dagli investigatori. In breve, la risonanza magnetica preoperatoria ad alta risoluzione (3D, pesata in T1 con e senza contrasto) e la TC 3D verranno ottenute e caricate sulla stazione di pianificazione ROSA (Zimmer Biomet). Le immagini verranno unite e l'AC, la commissura posteriore e il piano interemisferico verranno contrassegnati come avviene di routine per le procedure stereotassiche. Gli investigatori pianificheranno due traiettorie per ciascun emisfero e utilizzeranno i test di veglia intraoperatori per convalidare il bersaglio ottimale. Una traiettoria sarà pianificata appena anteriormente ad AC (VC/VS), l'altra appena posteriore (bed nucleus stria terminalis (BNST)). I ricercatori hanno implementato con successo test comportamentali intraoperatori per valutare tra VC/VS e BNST in pazienti con disturbo ossessivo compulsivo resistente al trattamento. Entrambe le traiettorie saranno pianificate in modo tale che il contatto più profondo sia alla giunzione della materia bianca/grigia (cioè VC/VS per la traiettoria anteriore, BNST per la traiettoria posteriore). La traiettoria seguirà il contorno coronale del lembo anteriore della capsula interna (ALIC).

Gli investigatori utilizzeranno la scansione postcontrasto per garantire l'assenza di collisioni vascolari. Una struttura stereotassica (modello Leksell G, Elekta) verrà posta in anestesia locale. Sotto leggera sedazione (per ridurre al minimo i movimenti), verrà ottenuta una scansione TC fluoroscopica (O-arm 2, Medtronic) e unita agli altri set di immagini sul sistema di navigazione robotica. Utilizzando i perni del cranio come fiduciari ossei, il robot verrà registrato sulla testa fissa e i punti di ingresso verranno contrassegnati in base alla pianificazione preoperatoria. La testa verrà preparata e drappeggiata per consentire la valutazione da sveglio del paziente più avanti nella procedura. La TC fluoroscopica verrà posizionata sul campo in modo che una scansione intraoperatoria possa essere facilmente acquisita. Verrà praticato un unico foro per bava su ciascun lato. Il foro della bava sarà abbastanza grande da accogliere entrambe le traiettorie.

Test comportamentali intraoperatori. I dispositivi di fissaggio del piombo verranno installati bilateralmente e la sedazione verrà interrotta per i test intraoperatori. Una cannula (0 mm sopra il target, lunghezza 192 mm, Alpha Omega) verrà introdotta nel primo target come di consueto nella chirurgia DBS. In generale, come primo bersaglio verrà scelto il VC/VS sinistro. Nei casi in cui la BNST è la traiettoria più sicura, questo target verrà testato per primo. Verrà posizionato un elettrocatetere DBS e la cannula verrà ritirata per esporre i contatti. La valutazione intraoperatoria sarà condotta da uno psichiatra (W.K.G.), inclusa una rapida indagine monopolare di tutti e 4 i contatti fino a 5 mA. Gli investigatori chiederanno se il paziente sperimenta qualche cambiamento di umore, energia o ansia durante la valutazione dell'effetto di valenza positiva (PV) (umore migliorato, aumento di energia e riduzione dell'ansia) su tutti i contatti e degli effetti avversi (aumento dell'ansia, peggioramento umore o altra risposta di valenza negativa (NV)). Se durante l'indagine monopolare viene prodotto un PV forte e costante e non sono evidenti effetti collaterali, l'elettrocatetere verrà fissato in quella posizione. Se non è evidente alcun PV, o se viene prodotto NV, o sono presenti altri effetti collaterali, l'elettrocatetere verrà rimosso e la cannula riposizionata sul secondo bersaglio. Gli investigatori condurranno quindi un'altra revisione monopolare sul secondo bersaglio nello stesso modo. Dopo la stimolazione del secondo bersaglio, i team di neurochirurgia e psichiatria discuteranno i risultati per scegliere la posizione finale dell'elettrocatetere. Il paziente sarà cieco rispetto al bersaglio, all'ampiezza e al lato della stimolazione. Il sistema DBS verrà attivato circa 2 settimane dopo l'intervento durante la prima visita di programmazione.

Unità di Monitoraggio Neurocomportamentale (NBU). Per acquisire dati neurali ad alta densità abbinati a misure multimodali (incluso il sonno), i soggetti trascorreranno 24 ore nella NBU, situata nel campus principale della Menninger Clinic a Houston, in più punti temporali dello studio:

1. settimana prima dell'intervento chirurgico e settimana prima dell'attivazione, e

2. settimana successiva all'attivazione, quindi dopo 2 settimane, 4 settimane, 6 mesi, 9 mesi e 12 mesi.

   Il totale dei giorni in NBU per soggetto è 8. Ognuna di queste visite corrisponderà ad un periodo "in-situ", che sarà generalmente di 5 giorni (dal lunedì al venerdì), compreso un giorno nella NBU. Questi sono momenti in cui i soggetti risiederanno localmente a causa della frequenza delle valutazioni o della necessità di registrazioni ad alta densità nella NBU. In generale, ai soggetti verrà chiesto di rimanere localmente (nell'area metropolitana di Houston) per le prime 4 settimane successive all'attivazione. Per supportare la registrazione dello streaming dei potenziali di campo locale nel dominio del tempo neurale mentre si trova nella NBU, un programmatore medico Percept verrà posizionato all'interno della stanza e configurato per trasmettere in streaming dal dispositivo impiantato del soggetto per tutta la durata della permanenza del partecipante. Un coordinatore della ricerca sarà responsabile di riavviare le sessioni di streaming ogni otto ore, assicurando che il dispositivo del paziente rimanga carico e che il tablet rimanga connesso mentre il paziente si sposta attraverso gli spazi comuni del campus Menninger. Il tablet del programmatore medico sarà fissato fisicamente in modo tale che il soggetto non possa manometterlo erroneamente. All'interno della NBU, al soggetto verrà chiesto di indossare i sistemi di rilevamento mobile (orologio Apple, anello Oura e banda audio) da distribuire a casa del partecipante per la caratterizzazione delle prestazioni del sensore.

   Misurazione biocomportamentale multimodale. A differenza dei disturbi del movimento in cui l'effetto della stimolazione può essere acquisito quasi istantaneamente durante la programmazione, le fluttuazioni dello stato psicologico richiedono un monitoraggio per giorni o settimane che può essere realizzato al meglio utilizzando sistemi indossabili in contesti naturalistici. L'app paziente Rune raccoglie gli eventi segnalati dai pazienti, le informazioni del diario e i dati indossabili e li invia al cloud (portale StrivePD). I dati neurali devono essere caricati sul portale web Rune StrivePD per integrare e sincronizzare i dati neurali con i dati comportamentali. Le capacità di rilevamento di Percept-RC consentiranno agli investigatori di raccogliere dati neurali ad alta densità nella clinica e nella NBU e dati neurali meno densi ma cronici raccolti in parallelo con i dati ecologici ottenuti all'esterno della clinica. I dati comportamentali passivi e attivi (ad esempio, sondaggi EMA) verranno raccolti durante lo studio clinico, compresi i valori di riferimento prima dell'intervento chirurgico e quelli di pre-attivazione dopo l'intervento chirurgico.

   Settimane -8-0 (screening e basale) Verranno effettuate le seguenti valutazioni somministrate dal medico: segni vitali, intervista strutturata (SCID-5), SCID-5-PD (disturbi di personalità); Scala di valutazione Montgomery Asberg (MADRS), Gravità/cambiamento globale (CGI-S/I), Scala di valutazione della mania giovanile (YMRS)56, Suicidalità (C-SSRS), Ansia (HAM-A), Modulo di monitoraggio delle raccomandazioni sui farmaci (MRTF) , Effetti collaterali (PRISE),;

   Verranno effettuate le seguenti valutazioni del Soggetto segnalato: Depressione (QIDS-SR), Scala della qualità della vita (QOLS), Disabilità di Sheehan (SDS), Barratt Impulsiveness Scale (BIS), Altman Self-Rating Mania Scale (ASRM), Insomnia Severity Index (ISI), Programma degli affetti positivi e negativi (PANAS), Questionario mattina-sera (MEQ), Scala dello stato interno (ISS),;

   Verranno effettuati i seguenti test medici e di laboratorio: esame fisico, segni vitali, ECG, UA, CMP, emocromo, PT/PTT/INR, sierologia dell'epatite, gravidanza, screening tossicologico; Imaging cerebrale: 3T: sMRI, DTI; MEG, RSfMRI.

   Tutti i prelievi di sangue sono SOLO per scopi clinici e non per la ricerca.

   Verranno effettuati i seguenti Test Neuropsicologici (Neuropsych): MMSE, HVLT-R*, BVMT-R*, MoCA, TOPF, Weschler Adult Intelligence Scale IV Edizione: Digit Span, Codifica, Somiglianze, Informazioni, Puzzle visivi; Percorsi A e B; WCST-64Rey-Osterrieth Figura complessa, fluidità lessicale e semantica DKEFS*, STROOP, BDI-II, PSWQ, OCI-R, Millon Behavioral Medicine diagnostic (MBMD) (solo basale) [Forme alternative per test di follow-up];

   Si verificheranno le seguenti attività comportamentali: Attività di ricompensa probabilistica (PRT) e Attività di memoria immediata (IMT) verranno fornite al basale. Misure biocomportamentali mobili: (ad esempio, dati acquisiti dall'app Rune da dispositivi indossabili, periferiche, auto-segnalazioni). Somministrare sessioni di valutazione momentanea ecologica (EMA) di 5-10 minuti verranno attivate a partire dal basale e durante il corso dello studio. Verranno fornite periferiche e dispositivi indossabili per il monitoraggio dell’attività e del sonno per un uso continuo.

   Unità neurocomportamentale: sarà "in-situ" (rimarrà localmente) per gran parte di questo tempo e trascorrerà un periodo di 24 ore in un ambiente di monitoraggio clinico) per lo streaming ad alta densità abbinato a misure comportamentali multimodali tra cui la visione artificiale per affetti e attività analisi, analisi del parlato, periferiche e dispositivi indossabili per l'attività e il sonno. Polisonnografia al pernottamento di base presso la NBU per condurre uno studio del sonno di base per la convalida del monitoraggio del sonno simultaneo e successivo di Oura Ring.

   (Questa sarà la visita NBU 1 di 8)

   VISITA CHIRURGIA DBS: le scansioni TC verranno eseguite prima, durante e dopo l'intervento chirurgico. Il sistema DBS Impianto di elettrodi di pilotaggio della corrente bilaterale VC/VS.

   Settimana 1-2: dopo una settimana di recupero, osservato per la ripetizione delle valutazioni di base prima dell'attivazione della DBS. Questi includono:

   Somministrato dal medico: Segni vitali, MADRS, CGIS, YMRS, C-SSRS, HAM-A, MRTF, PRISE, Soggetto segnalato: QIDS-SR, QOLS, SDS, BIS, ASRM, PANAS, MEQ, ISS. Test medici e di laboratorio: ripetere MEG, rsfMRI.

   Test neuropsicologici (Neuropsych): ripetere la batteria neuropsicologica definita nel periodo di screening/basale. Compiti comportamentali: PRT e IMT.

   Misure biocomportamentali mobili: raccolta continua di dati attraverso l'uso continuo di sensori indossabili, periferiche ed EMA.

   Unità NeuroComportamentale: due periodi di 24 ore in NBU. (Ciò includerà la visita NBU 2 di 8)

   Settimana 2 dopo l'intervento chirurgico: dopo due settimane di recupero, il soggetto verrà visitato per le valutazioni di base e l'attivazione del sistema del dispositivo DBS.

   Ripetere le valutazioni:

   Somministrato dal medico: Segni vitali, MADRS, CGIS, YMRS, C-SSRS, HAM-A, MRTF, PRISE,

   Oggetto segnalato: QIDS-SR, QOLS, SDS, BIS, ASRM, PANAS, MEQ, ISS.

   Test neuropsicologici (Neuropsych): ripetere la batteria neuropsicologica definita nel periodo di screening/basale.

   Compiti comportamentali: PRT e IMT.

   Misure biocomportamentali mobili: raccolta continua di dati attraverso l'uso continuo di sensori indossabili, periferiche ed EMA.

   Unità Neurocomportamentale: sarà "in-situ" (rimarrà localmente) per gran parte di questo tempo e trascorrerà un periodo di 24 ore nell'NBU (questo includerà la visita NBU 3 di 8)

   Settimana 3-8: dopo due settimane di recupero, visto per la sessione iniziale di programmazione DBS per l'indagine monopolare. L'argomento verrà visto ogni 1-2 settimane per l'ottimizzazione della programmazione.

   Ripetere le valutazioni:

   Somministrato dal medico: Segni vitali, MADRS, CGIS, YMRS, C-SSRS, HAM-A, MRTF, PRISE, Soggetto segnalato: QIDS-SR, QOLS, SDS, BIS, ASRM, PANAS, MEQ, ISS.

   Test neuropsicologici (Neuropsych): prima e dopo la programmazione verranno fornite scale simili a Likert che valutano l'umore, l'ansia e l'energia. Compiti comportamentali: PRT e IMT al mese 1.

   Misure biocomportamentali mobili: raccolta continua di dati attraverso l'uso continuo di sensori indossabili, periferiche ed EMA. Inizia la raccolta di LFP da sincronizzare con altre misure per l'analisi offline.

   Unità Neurocomportamentale: una degenza di 24 ore in NBU. (Le visite NBU 4 e 5 su 8 avverranno durante questo periodo)

   Mesi 2-9: includeranno visite una volta al mese al fine di ottimizzare la programmazione DBS cronica per efficacia e sicurezza.

   Ripetere le valutazioni:

   Somministrato dal medico: Segni vitali, MADRS, CGIS, YMRS, C-SSRS, HAM-A, MRTF, PRISE,

   Oggetto segnalato: QIDS-SR, QOLS, SDS, BIS, ASRM, PANAS, MEQ, ISS. Test medici e di laboratorio: ripetere MEG, rsfMRI, alla fine del mese 6.

   Test neuropsicologici (Neuropsych): ripetere la batteria neuropsicologica definita nel periodo di screening/basale.

   Compiti comportamentali: PRT e IMT.

   Misure biocomportamentali mobili: raccolta continua di dati attraverso l'uso continuo di sensori indossabili, periferiche ed EMA.

   Unità Neurocomportamentale: sarà "in-situ" (rimanendo localmente) per gran parte di questo tempo e trascorrerà un periodo di 24 ore nella NBU.

   (Questa sarà la visita NBU 6 di 8)

   Visita del mese 9: in questa visita il team determinerà se il soggetto soddisfa i criteri del risponditore

   Ripetere le valutazioni:

   Somministrato dal medico: Segni vitali, MADRS, CGIS, YMRS, C-SSRS, HAM-A, MRTF, PRISE,

   Oggetto segnalato: QIDS-SR, QOLS, SDS, BIS, ASRM, PANAS, MEQ, ISS.

   Test medici e di laboratorio: ripetere MEG, rsfMRI.

   Test neuropsicologici (Neuropsych): ripetere la batteria Neuropsych basale post-operatoria.

   Compiti comportamentali: PRT e IMT a fine mese 9.

   Misure biocomportamentali mobili: raccolta continua di dati attraverso l'uso continuo di sensori indossabili, periferiche, EMA e LFP neurali.

   Unità Neurocomportamentale: sarà "in-situ" (rimanendo localmente) per gran parte di questo tempo e trascorrerà un periodo di 24 ore nella NBU.

   (Questa sarà la visita NBU 7 di 8)

   Mesi 9-12: continuazione delle visite mensili per le principali valutazioni cliniche

   Ripetere le valutazioni:

   Somministrato dal medico: Segni vitali, MADRS, CGIS, YMRS, C-SSRS, HAM-A, MRTF, PRISE,

   Oggetto segnalato: QIDS-SR, QOLS, SDS, BIS, ASRM, PANAS, MEQ, ISS.

   Misure biocomportamentali mobili: raccolta continua di dati attraverso l'uso continuo di sensori indossabili, periferiche, EMA e LFP neurali.

   Fine mese 12: inizia il periodo di sospensione di 1 mese. Il sistema DBS verrà disattivato completamente ad un certo punto durante questo periodo di graduale riduzione. Il medico dello studio prenderà la decisione clinica se riavviare la stimolazione.

   Ripetere le valutazioni:

   Somministrato dal medico: Segni vitali, MADRS, CGIS, YMRS, C-SSRS, HAM-A, MRTF, PRISE,

   Oggetto segnalato: QIDS-SR, QOLS, SDS, BIS, ASRM, PANAS, MEQ, ISS.

   Test medici e di laboratorio: ripetizione MEG, rsfMRI,

   Compiti comportamentali: PRT e IMT alla fine del mese 12. Unità Neurocomportamentale: Sarà "in-situ" (rimanendo localmente) per gran parte di questo tempo e trascorrerà un periodo di 24 ore nella NBU.

   (Questa sarà la visita NBU 8 di 8)

   Mesi 13-20: il team e il soggetto prenderanno la decisione clinica se ripristinare o disattivare la DBS dopo la fase di interruzione.

   Ripetere le valutazioni:

   Somministrato dal medico: Segni vitali, MADRS, CGIS, YMRS, C-SSRS, HAM-A, MRTF, PRISE,

   Oggetto segnalato: QIDS-SR, QOLS, SDS, BIS, ASRM, PANAS, MEQ, ISS.

   Mese 20: ultima serie di visite di studio formali. Tutte le valutazioni e i laboratori verranno ripetuti.

   Somministrato dal medico: Segni vitali, MADRS, CGIS, YMRS, C-SSRS, HAM-A, MRTF, PRISE,

   Oggetto segnalato: QIDS-SR, QOLS, SDS, BIS, ASRM, PANAS, MEQ, ISS.