Calcolo dell'indice LEmann utilizzando gli ultrasuoni InTEstiNal (EXTENT)

EXTENT sarà uno studio multicentrico e trasversale che includerà 102 pazienti con malattia di Crohn, stratificati per localizzazione nota o sospetta della CD (intestino tenue e colon) e per durata della malattia (< 2 anni, ≥ 2 anni e < 10 anni e ≥ 10 anni ). Recluteremo pazienti con una diagnosi accertata di celiachia, senza restrizioni per attività della malattia, storia chirurgica o farmaci per celiachia.

I partecipanti iscritti verranno sottoposti a analisi del sangue di base, studi sulle feci e sia MRE che IUS.

Anche gli individui con coinvolgimento del colon verranno sottoposti a colonscopia. I pazienti risponderanno anche al questionario sull'indice di disabilità IBD (Appendice 3) per valutare lo stato funzionale dei pazienti. Tutti gli esami eseguiti saranno standard di cura, necessari per il monitoraggio del paziente, e i risultati verranno utilizzati ai fini di questo studio. Dati clinici, valutazioni di imaging e colonscopia verranno raccolti dai partecipanti in modo prospettico per un periodo di 8 settimane. I dati IUS e MRE verranno letti centralmente da tre lettori centrali in cieco rispetto alla classificazione delle lesioni del lettore locale.

L'obiettivo primario è dimostrare che l'IUS può sostituire la MRE per valutare il danno globale dell'intestino tenue e del colon (escluso il retto) nei pazienti con malattia di Crohn con coinvolgimento dell'intestino tenue e/o del colon.

Gli obiettivi aggiuntivi riguardanti IUS rispetto a MRE sono:

• Dimostrare che lo IUS può sostituire la MRE + colonscopia per valutare il danno globale del colon (escluso il retto).
• Dimostrare che l'IUS può sostituire la MRE nella valutazione del danno segmentale nei pazienti con CD (ileo terminale).
• Dimostrare che l'IUS può sostituire la MRE + colonscopia nella valutazione del danno segmentale nei pazienti con CD (tutti i segmenti del colon, eccetto il retto).
• Per verificare se gli investigatori locali possono sostituire i lettori centrali per valutare l’intestino tenue, il colon e LI-IUS e LI-MRE globali.
• Quantificare quanto è più elevata l’accettabilità dell’IUS rispetto all’accettabilità della MRE e della colonscopia.

Obiettivi dello studio sulla variazione tra lettori:

• Dimostrare che è possibile per i lettori centrali valutare in modo affidabile i punteggi LI-IUS dell’intestino tenue, del colon e globali.
• Confermare che è possibile per i lettori centrali valutare in modo affidabile i punteggi LI-MRE globali dell’intestino tenue, del colon.
• Confrontare i livelli di affidabilità intra- e inter-lettore dei punteggi LI-IUS dell'intestino tenue, del colon e globali e dei punteggi LIMRE globali dell'intestino tenue, del colon.
• Dimostrare che è possibile per i lettori centrali rivalutare in modo affidabile i punteggi LI-IUS dell’intestino tenue, del colon e globali.
• Confermare che è possibile per i lettori centrali rivalutare in modo affidabile i punteggi LI-MRE globali dell’intestino tenue, del colon.

Altri obiettivi sono:

• Relazione tra disabilità IBD e danno globale, intestino tenue e colon valutato mediante IUS e MRE.
• Confronto della presenza e della distribuzione di lesioni stenotiche e penetranti utilizzando IUS e MRE, attraverso i livelli di gravità.

Gli obiettivi esplorativi sono:

• Valutare i potenziali parametri ecografici intestinali equivalenti all'iperenhancement della parete nella MRE, utilizzati per definire lesioni stenosi di tipo 1.
• Valutare i potenziali parametri ecografici intestinali equivalenti alla stratificazione murale nella MRE, utilizzati per definire lesioni stenosi di tipo 2.
• Identificare ulteriori caratteristiche di danno alla parete intestinale mediante ecografia intestinale.

Criteri di inclusione:

• Pazienti adulti (≥18 anni).
• Diagnosi consolidata di CD, in linea con i criteri diagnostici internazionali.
• Esami necessari come standard di cura.
• Pazienti in grado di comprendere le informazioni fornite loro e di fornire il consenso informato scritto per lo studio.

Criteri di esclusione:

• Donne incinte o pazienti che desiderano concepire.
• Pazienti non disposti o incapaci di fornire il consenso informato e scritto.
• Diagnosi CD incerta o IBD-U.
• Pazienti con malattia limitata al tratto gastrointestinale superiore, al retto o al CD perianale.
• Pazienti con controindicazione alla RM, alla colonscopia e/o all'ecografia.
• Pazienti con allergia al gadolinio chelato o con eGFR <60 mL/min/1,73 m2.

Ecografia intestinale:

Gli esami IUS verranno eseguiti da un gastroenterologo o da un radiologo utilizzando diversi dispositivi ecografici e sonde a bassa e media e alta frequenza di vari produttori. Gli esami IUS verranno eseguiti preferibilmente in uno stato non a digiuno e cattureranno costantemente tutto l'intestino tenue (digiuno e ileo) e i segmenti del colon (cieco, colon ascendente, colon trasverso, colon discendente e colon sigmoideo). Tutti i ricercatori nello studio saranno formati sul calcolo del LI e sulle lesioni specifiche che dovrebbero essere valutate per calcolare il LI (Appendice 4). Entrambe le sonde (a bassa frequenza e a media-alta frequenza) dovrebbero essere utilizzate per valutare le lesioni IUS per l'indice IUS-Lémann. I segmenti colpiti dell'intestino tenue o del colon verranno classificati per il tipo peggiore di lesione stenotica o penetrante. Il ricercatore registrerà tutti i segmenti intestinali e caricherà i cineloop su una piattaforma di lettura centrale e indicherà in tempo reale le lesioni osservate in ciascun segmento interessato. Ciò ci consentirà di testare la fattibilità dell'uso di LI-IUS nella pratica clinica quotidiana.

Se è coinvolto l'intestino tenue, verrà misurata l'entità della malattia e verrà raccolto il numero di segmenti di 20 cm interessati. Se viene trovato più di un segmento patologico dell'intestino tenue di 20 cm, questi verranno etichettati come SB1 (iniziando nella valvola ileocecale o nell'anastomosi ileocolica), SB2, SB3, ecc., preferibilmente aggiungendo un marcatore corporeo O testo per la posizione (es: LLQ, RUQ). Verrà registrato un cineloop completo di scansione dell'intestino tenue per valutare le lesioni dell'intestino tenue e l'estensione della malattia. Tutti i segmenti patologici dell'intestino tenue identificati durante l'esame devono essere registrati in una sezione longitudinale per consentire la misurazione dell'estensione della malattia, con un cineloop di 5-10 secondi, preferibilmente con una sonda a frequenza medio-alta, se è possibile visualizzare il segmento completo . Ogni segmento patologico dell'intestino tenue dovrebbe essere registrato anche in sezione trasversale, con un cineloop di 5-10 secondi. Ogni segmento del colon deve essere registrato sia sul piano trasversale che su quello longitudinale, con un cineloop di 5-10 secondi. Ai fini della LI il cieco viene separato dal colon ascendente.

Il cieco corrisponde al segmento del colon distale alla valvola ileocecale. Per riferimento anatomico il cineloop dovrebbe includere, se possibile, l'ileo terminale, la valvola ileocecale e l'appendice ileocecale (se accessibile). Negli individui non operati, un cineloop che inizia nell'ileo terminale nel quadrante inferiore destro (compresi i punti di riferimento anatomici come il muscolo psoas e/o i vasi iliaci) e segue linee parallele lungo l'addome (che si estendono dal fegato/stomaco/costole fino alle vasi vescicali/iliaci) verranno registrati. Per i pazienti postoperatori (resezione dell'intestino tenue o resezione ileocolonica) verrà registrato un cineloop che inizia all'anastomosi e progredisce prossimalmente. Per garantire una scansione completa dell'intestino tenue, si consiglia di seguire linee parallele lungo l'addome (che si estendono dal fegato/stomaco/costole alla vescica/vasi iliaci).

Enterografia a risonanza magnetica:

Tutte le MRE verranno eseguite presso centri approvati per garantire la qualità, utilizzando il contrasto orale negativo e richiedendo il digiuno precedente. La MRE di base con sequenze pesate in T1 e T2 utilizzerà il contrasto endovenoso (gadolinio). L'MRE sarà letto centralmente da esperti affermati in cieco, utilizzando il punteggio dell'indice Lémann convalidato che classifica il danno intestinale per ciascun segmento.

Colonscopia:

Tutti i partecipanti con coinvolgimento del colon verranno sottoposti a ileocolonscopia (IC) dopo un'adeguata preparazione intestinale. L'IC verrà letto localmente, utilizzando le definizioni validate per il calcolo dell'indice di Lémann (Appendice 6) per ciascun segmento visualizzato. Laddove qualsiasi segmento dell'IC non venga visualizzato direttamente, verranno registrate le ragioni delle limitazioni (ad esempio, stenosi invalicabile, fattori del paziente come il dolore, ecc.).

I cineloop dell'intera procedura di ritiro dovrebbero essere archiviati localmente, in modo che la lettura centralizzata sia ancora possibile in caso di dubbio.

Analisi statistica:

La correlazione intraclasse (stima puntuale e intervallo di confidenza al 95%) sarà stimata utilizzando un modello casuale a due vie(6) per globale, intestino tenue, colon, LI-IUS e LI-MRE, per globale, colon LI-MRE + colonscopia, per danno segmentale IUS e MRE (ileo terminale e segmento del colon, escluso il retto). Queste stime dei coefficienti di correlazione saranno confrontate tra IUS e MRE attraverso il test del rapporto di massima verosimiglianza (11).

La revisione centrale degli IUS sarà condotta da IBUS, un'organizzazione con una vasta esperienza e una piattaforma consolidata per la revisione centrale degli ultrasuoni. Ci saranno 3 revisori centrali MRE e 3 IUS per questo progetto.

Tutti i 102 casi saranno valutati da 3 revisori centrali per la variabilità tra valutatori. Tutti i 102 casi saranno valutati due volte da uno dei revisori centrali per determinare la variabilità intra-valutatore.

La correlazione intraclasse verrà applicata per stimare i livelli di riproducibilità intra e inter-lettore delle prestazioni globali, dell'intestino tenue, del colon, LI-IUS e LI-MRE. Quando si confrontano le valutazioni globali, intestino tenue, colon e LIIUS tra lettore locale e lettori centrali, i dati dei lettori centrali verranno riepilogati utilizzando la valutazione comune quando almeno 2 lettori centrali su 3 sono d'accordo, o la valutazione intermedia quando i 3 i lettori non sono d'accordo, omettendo le valutazioni più e meno severe.

Per gli altri endpoint verranno utilizzati metodi statistici non parametrici standard.