Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di Trichomylin® negli adulti sani e prima valutazione del dolore nell'osteoartrosi umana (HOPE)

Criterio di inclusione:

1. Volontari maschi o femmine, di età compresa tra 18 e 65 anni (compreso al momento del consenso);
2. Deve avere un indice di massa corporea (BMI) da ≥ 18 a ≤ 32 kg/m2 con peso ≥ 50 kg allo screening;
3. Deve avere un test antidroga sulle urine negativo alla visita di screening e il giorno prima della somministrazione (giorno -1); è possibile eseguire una ripetizione del farmaco sulle urine in caso di sospetto risultato falso positivo;
4. Deve essere disposto ad astenersi dall'uso di cannabis e altri composti cannabinoidi (diversi dal farmaco in studio) per tutta la durata dello studio (dal momento dello screening fino alla visita EOS);
5. Deve essere disposto ad astenersi dal fumare (incluso l'uso di prodotti a base di tabacco o nicotina e sigarette elettroniche) per tutta la durata dello studio (dal momento dello screening fino alla visita EOS);
6. Non deve avere alcuna insufficienza epatica e/o renale a giudizio del PI;
7. Deve essere disposto e in grado di rispettare tutte le procedure dello studio ed essere disponibile per tutta la durata dello studio (dal momento dello screening fino alla visita EOS);
8. Non deve attualmente utilizzare antidepressivi (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI], inibitori delle monoaminossidasi [MOAI], inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina [SNRI] o antidepressivi triciclici [TCA]) per 14 giorni o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della somministrazione dell'IP e per la durata dello studio;
9. Non deve avere alcuna reazione allergica o avversa attuale o passata o sensibilità nota all'olio d'oliva, alla gelatina, alla glicerina e al biossido di titanio o a sostanze simili ai cannabinoidi (inclusi ma non limitati a Dronabinol/Marinol/Nabilone/marijuana/cannabis/tetraidrocannabinolo [THC ], olio cannabinoide);

10. Le donne devono essere non in gravidanza e non in allattamento e devono utilizzare due forme ("doppia contraccezione") di contraccezione accettabile e altamente efficace dallo screening e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. La doppia contraccezione è definita come preservativo E un'altra forma dei seguenti:

    1. Contraccezione ormonale convenzionale (con una pillola contraccettiva orale approvata [OCP]);
    2. Deposito o contraccettivi iniettabili;
    3. Un anello vaginale o un dispositivo intrauterino ([IUD], con o senza ormoni); O
    4. Evidenza documentata di sterilizzazione chirurgica come singola forma di controllo delle nascite, almeno 6 mesi prima dello screening (ad esempio, legatura delle tube, isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale per le donne, OPPURE vasectomia per gli uomini [con azoospermia documentata 90 giorni dopo la procedura] a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale).

    Le donne non in età fertile devono essere in post-menopausa (definita come interruzione o periodi mestruali regolari per almeno 12 mesi). Lo stato post-menopausale sarà confermato attraverso il test dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) coerente con lo stato post-menopausale basato sugli intervalli di riferimento di laboratorio.

    La vera astinenza del soggetto per la durata dello studio e 12 settimane dopo la somministrazione di IP è accettabile solo quando il soggetto non è stato sessualmente attivo durante la sua vita.

    L'astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, ovulazione, sintotermici, post-ovulazione), l'astinenza (coito interrotto), i soli spermicidi e i metodi di amenorrea da allattamento non sono considerati "vera" astinenza e non sono metodi contraccettivi accettabili.

    Le partecipanti di sesso femminile che hanno una relazione monogoma a lungo termine, omosessuale, non sono tenute a usare la contraccezione.

11. Ai soggetti di sesso maschile in età fertile verrà richiesto di utilizzare il preservativo dallo screening fino a 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio e di astenersi dalla donazione di sperma durante lo stesso periodo. I soggetti maschi non potenzialmente fertili vengono permanentemente sterili mediante orchiectomia o vasectomia bilaterale (con azoospermia documentata 90 giorni dopo la procedura).

    I partecipanti di sesso maschile che hanno una relazione monogama a lungo termine, omosessuale, non sono tenuti a usare la contraccezione.

    I soggetti di sesso maschile devono essere informati che se una partner femminile rimane incinta mentre è arruolata nello studio, verrà tentato il contatto con la partner femminile per richiedere il suo consenso per raccogliere informazioni sull'esito della gravidanza.

12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e al giorno -1 ed essere disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza, come richiesto, durante lo studio, a discrezione dello sperimentatore;
13. Gli uomini non devono donare lo sperma e le donne non devono donare ovuli dallo screening fino a 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
14. Deve accettare di aderire alle attuali raccomandazioni statali e nazionali relative alla riduzione al minimo dell'esposizione alla malattia da virus corona del 2019 (COVID-19) dalla prima visita di screening fino alla visita EOS;
15. Deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio;
16. Deve essere in buona salute fisica e mentale, determinata dall'assenza di qualsiasi anomalia clinicamente significativa (a giudizio dello sperimentatore) basata sull'anamnesi, sull'esame fisico, sui segni vitali, sull'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni in triplicato, sulle valutazioni cliniche di laboratorio, a Screening e prima della somministrazione della dose iniziale del farmaco in studio;

17. Deve essere in grado e disposto a soddisfare tutti i requisiti di studio, tra cui:

    1. Confinamento nella CRU prima e durante la somministrazione del farmaco in studio e periodi di follow-up richiesti per la Parte A SAD e la Parte B MAD
    2. Astenersi dall'utilizzare quanto segue:

    io. Qualsiasi prodotto a base di cannabis precedente/attuale entro 2 mesi prima dello screening e per tutta la durata dello studio (dal momento dello screening fino alla visita EOS); ii. Prodotti a base di cannabis (sotto forma di olio, vaporizzatore o fumo) per la durata dello studio; iii. Farmaci su prescrizione 14 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio; iv. Alcool 48 ore prima del ricovero e durante la reclusione nella CRU. Inoltre, i partecipanti devono accettare di astenersi dal consumo regolare di alcol (ad es. ˃ 10 unità a settimana o ˃ 4 unità in un dato giorno per uomini e donne [1 unità = 150 ml di vino, 360 ml di birra o 45 ml di alcol al 40%]) per la durata dello studio; v. Droghe ricreative per la durata dello studio.

18. Per la Parte A SAD, i partecipanti non devono aver utilizzato cannabis o prodotti a base di cannabinoidi nei 2 mesi precedenti lo screening.

Criteri di esclusione:

1. Incinta o in allattamento allo screening o che sta pianificando una gravidanza (per sé o per il partner) in qualsiasi momento durante lo studio e per 12 settimane dopo la somministrazione finale del farmaco in studio;
2. Ha una condizione clinicamente significativa passata o presente, che potrebbe impedire o limitare le valutazioni dello studio in conformità con il protocollo, con particolare riferimento alla compromissione renale e/o epatica, OPPURE sarebbe nel migliore interesse del partecipante non partecipare;
3. A chi è stato diagnosticato quanto segue entro 10 anni dallo screening: psicosi (secondaria, ad esempio, ad abuso di sostanze, depressione maggiore, disturbo dell'umore con esordio postpartum, disturbo bipolare, schizofrenia o disturbo borderline di personalità), disturbo(i) somatoforme(i) o Sindrome dell'affaticamento cronico;
4. Ha una diagnosi attuale/attiva di disturbo d'ansia generalizzato, disturbo di panico, disturbo ossessivo compulsivo, disturbo da stress post-traumatico, fobie semplici, anoressia nervosa o bulimia nervosa;
5. Compromissione cognitiva e/o malattia psichiatrica (ad esempio, demenza, morbo di Alzheimer o psicosi), che secondo l'opinione dello sperimentatore impedirà ai partecipanti di fornire in modo affidabile dati sugli esiti primari;
6. Ha un'idea suicidaria significativa come definita dalla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) e dal Patient Health Questionnaire (PHQ-9);
7. Storia di abuso di sostanze come oppiacei, anfetamine, barbiturici, cocaina, cannabis, allucinogeni nei 12 mesi precedenti lo screening o screening antidroga positivo nelle urine allo screening o al giorno -1. Uno screening farmacologico nelle urine ritenuto positivo a causa di farmaci soggetti a prescrizione o per benzodiazepine o oppioidi è accettabile e l'inclusione è a discrezione dello sperimentatore;
8. Consumo regolare di alcol entro un mese prima della visita di screening (ovvero più di 10 unità di alcol a settimana o 4 unità in un dato giorno [1 unità = 150 ml di vino, 260 ml di birra o 45 ml di alcol al 40%]) ;
9. Insufficienza cardiaca sintomatica (secondo le linee guida della New York Heart Association [NYHA]), angina instabile, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio (TIA) o incidente cerebrovascolare (CVA) entro 6 mesi prima dello screening;

10. Presenta un ECG anormale di rilevanza clinica allo screening o al basale, incluso ma non limitato a quanto segue:

    1. Intervallo QTcF > 450 msec
    2. Evidenza di blocco atrioventricolare (AV) di 2° e 3° grado o blocco AV di 1° grado con intervallo PR > 200 ms, blocco di branca sinistra (BBS) o blocco di branca destra (RBBB) allo screening o al basale. Non sarà consentito un RBBB incompleto.
    3. Ha una storia di fattori di rischio tra cui ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo o precedente uso di farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc
11. Ha una frequenza cardiaca a riposo < 45 battiti/minuto, > 100 battiti/min dopo una misurazione ripetuta entro 5 minuti;
12. Ha una pressione sanguigna anormale al di fuori dei limiti specificati (90 mm Hg > Sistolica > 140 mm Hg e/o 50 mm Hg > Diastolica > 90 mm Hg) dopo misurazioni ripetute;
13. Presenta anomalie clinicamente significative in una qualsiasi delle valutazioni cliniche di laboratorio allo screening o al giorno -1 come determinato dallo sperimentatore;
14. Ha una storia di tumori maligni negli ultimi 2 anni ad eccezione di carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, cancro della pelle a cellule squamose, tumori superficiali della vescica o cancro cervicale in situ. I partecipanti con altri tumori maligni trattati in modo curativo che non hanno evidenza di malattia metastatica e più di 2 anni di intervallo libero da malattia possono essere inseriti previa approvazione da parte dello Study Medical Monitor (MM);
15. Ha una storia di interventi chirurgici maggiori entro 6 mesi dallo screening, OPPURE ha una storia di interventi chirurgici minori nell'ultimo mese che precluderebbe l'inclusione a giudizio dello sperimentatore O non si sarà completamente ripreso dall'intervento, O ha pianificato un intervento chirurgico durante lo studio;
16. Presenta reazioni allergiche o avverse attuali o passate o sensibilità nota all'olio d'oliva, gelatina, glicerina e biossido di titanio o a sostanze simili ai cannabinoidi (Dronabinol/Marinol/Nabilone/marijuana/cannabis/tetraidrocannabinolo [THC], olio di cannabinoidi);
17. Ha un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV), o risulta positivo per uno qualsiasi di questi virus allo screening;

18. Utilizzo dei seguenti medicinali nei 14 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo:

    1. Farmaci sedativi (ad esempio barbiturici e altri depressori del sistema nervoso centrale [SNC])
    2. Warfarin (Coumadin)
    3. Antipirina
    4. Disulfiram (Antabuse)
    5. Inibitori, induttori o substrati del CYP3A4
    6. Inibitori, induttori o substrati del CYP2C9
    7. Induttori o substrati del CYP2C19
    8. Substrati del CYP2B6
    9. Substrati del CYP1A2
    10. Substrati della glicoproteina P

    Nota: questo include il succo di pompelmo o prodotti correlati, il succo d'arancia di Siviglia o prodotti correlati e l'erba di San Giovanni.

19. Incapace di deglutire una compressa/capsula orale (farmaco) o di consumare fino a 300 ml di acqua entro 30 minuti;
20. Utilizzo di qualsiasi IP o dispositivo medico sperimentale entro 30 giorni prima dello screening, o 5 emivite del prodotto (a seconda di quale sia la più lunga), o attuale partecipazione a uno studio sperimentale, o partecipazione a più di 4 studi sperimentali su farmaci entro 1 anno prima dello screening.
21. Rifiuto di mantenere le pratiche contraccettive (come definite dalle linee guida) durante lo studio e per 12 settimane dopo la somministrazione finale del farmaco in studio e per le donne in età fertile rifiuto di sottoporsi a screening per la gravidanza per la durata dello studio.
22. Studiare il personale come un parente stretto o un membro della famiglia.