Valaciclovir più Celecoxib per le sequele post-acute di SARS-CoV-2 (PASC)

Criterio di inclusione:

1. Disponibile e in grado di leggere, comprendere e firmare il consenso informato.
2. Femmina alla nascita, di età compresa tra 18 e 65 anni al momento dell'ingresso nello studio.
3. È necessario disporre di uno smartphone con accesso a Internet per completare i sondaggi online.
4. Diagnosi di COVID lungo secondo una delle seguenti definizioni Gli individui infetti avranno una storia di infezione da SARS-CoV-2 sospetta, probabile o confermata come definito dai criteri dell'OMS e almeno tre mesi di affaticamento persistente e debolezza muscolare, compromissione funzionale, e deterioramento cognitivo dopo l'infezione acuta.

Adulti con sospetta infezione da SARS-CoV-2. Un adulto si qualifica come sospettato di infezione da SARS-CoV-2 se soddisfa almeno uno dei seguenti criteri (a-e) di seguito:

UN. Criteri clinici: insorgenza acuta di febbre e tosse OPPURE insorgenza acuta di tre o più dei seguenti segni o sintomi: febbre, tosse, debolezza generale/affaticamento, mal di testa, mialgia, mal di gola, rinite, dispnea, anoressia/nausea/vomito, diarrea, stato mentale alterato. Questi pazienti dovrebbero anche soddisfare uno dei seguenti criteri epidemiologici: i. Criteri epidemiologici:

1. Risiedere o lavorare in un'area ad alto rischio di trasmissione del virus: ambienti residenziali chiusi, ambienti umanitari come campi e strutture simili a campi per sfollati; in qualsiasi momento entro 14 giorni prima della comparsa dei sintomi; O
2. Risiedere o viaggiare in un'area con trasmissione comunitaria in qualsiasi momento entro 14 giorni prima della comparsa dei sintomi; O

3. Lavorare in qualsiasi contesto sanitario, comprese le strutture sanitarie o la comunità, in qualsiasi momento entro i 14 giorni precedenti la comparsa dei sintomi.

   B. Un paziente con grave malattia respiratoria acuta: (infezione respiratoria acuta con storia di febbre o febbre misurata ≥ 38°C; e tosse; con esordio negli ultimi dieci giorni; e richiede ricovero ospedaliero).

   C. Un paziente asintomatico che non soddisfa nessuno dei criteri epidemiologici di cui sopra ma con un antigene SARS-CoV-2-RDT precedentemente positivo.

   D. Adulti con probabile infezione da SARS-CoV-2. Un adulto si qualifica come affetto da probabile infezione da SARS-CoV-2 se soddisfa uno dei seguenti criteri da 1 a 3: i. Un paziente che soddisfa i criteri clinici per sospetto SARS-CoV-2 ED è un contatto di un caso probabile o confermato o collegato a un cluster COVID-19; ii. Un caso sospetto con imaging del torace che mostra risultati suggestivi della malattia COVID-19; iii. Una persona con recente insorgenza di anosmia (perdita dell'olfatto) o ageusia (perdita del gusto) in assenza di qualsiasi altra causa identificata; e. Adulti con infezione confermata da SARS-CoV-2. Un adulto si qualifica come affetto da infezione confermata da SARS-CoV-2 se soddisfa uno dei seguenti criteri da 1 a 4: i. Qualsiasi persona con un test di amplificazione degli acidi nucleici (NAAT) positivo; ii. Qualsiasi persona con un antigene SARS-CoV-2-RDT positivo E che soddisfa la definizione di caso probabile o i criteri di sospetto A O B; iii. Una persona asintomatica con antigene SARS-CoV-2-RDT positivo che è un contatto di un caso probabile o confermato; iv. Qualsiasi persona con un test sugli anticorpi anti-proteina nucleocapside SARS-CoV-2 positivo O un test sugli anticorpi anti-proteina spike SARS-CoV-2 positivo SE non vaccinato

5. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accettare di sottoporsi al test di gravidanza sulle urine in loco in tutte le successive visite dello studio. Le donne di cui è stata accertata l'inetà fertile non necessitano di test di gravidanza. Per le visite a distanza non saranno richiesti test di gravidanza. Per essere considerata non fertile, la paziente deve essere:

UN. Post-menopausa (definita come assenza di mestruazioni per almeno un anno); o b. Chirurgicamente sterile (isterectomia s/p, ovariectomia bilaterale o legatura bilaterale delle tube almeno sei mesi prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio); o c. Almeno tre mesi dopo una procedura di sterilizzazione permanente non chirurgica 6. Uno screening antidroga delle urine eseguito durante la visita di screening deve essere negativo per droghe di abuso come metanfetamina, cocaina, fenciclidina (PCP) e anfetamine e oppioidi/oppioidi non divulgati. Si applicano inoltre le seguenti disposizioni:

1. I pazienti con un UDS allo screening positivo a causa delle anfetamine prescritte per le condizioni consentite non necessitano di ulteriori test UDS. Possono procedere con il trattamento in studio, presupponendo che non vi siano prove di abuso o dipendenza.

2. I pazienti positivi agli oppioidi prescritti alla visita di screening ma ritenuti idonei al washout e i partecipanti allo studio devono avere un UDS ripetuto negativo alla visita di riferimento.

   7. I pazienti devono essere disposti e in grado di rinunciare e astenersi dall'uso cronico di antivirali (come definito nel Criterio di esclusione, di seguito). A giudizio dello sperimentatore, la sospensione di queste terapie deve essere consigliabile dal punto di vista medico.

   8. Pazienti qualificati con depressione da lieve a moderata che, a giudizio dello sperimentatore, non sono a rischio di idea o comportamento suicidario. La dose di antidepressivi consentiti deve essere rimasta stabile per almeno 30 giorni prima della visita basale.

   9. Secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente è disposto e in grado di rispettare tutti i requisiti specificati nel protocollo.

   10. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata dello studio. I metodi contraccettivi consentiti includono:

UN. Contraccettivi ormonali orali, impiantabili, iniettabili o transdermici (devono essere stati utilizzati per almeno un ciclo completo prima della somministrazione del farmaco in studio) b. Dispositivi intrauterini (IUD) c. Metodo a doppia barriera (preservativo maschile o femminile, spugna, diaframma o anello vaginale con uso simultaneo di gel o crema spermicida) 11. I pazienti non dovrebbero richiedere un trattamento di routine con warfarin, eparina, litio, digossina, amiodarone, isoniazide, fenitoina, fluconazolo, metotrexato, probenecid o raloxifene. I pazienti che assumono questi farmaci non devono essere sottoposti a screening. È consentito l’uso PRN del fluconazolo per brevi periodi di tempo.

12. I pazienti devono aver completato con successo almeno due indagini PROMIS sull'affaticamento e due indagini PROMIS sui disturbi del sonno a un minimo di 7 giorni di distanza l'una dall'altra durante l'intervallo precedente alla visita di riferimento.

Criteri di esclusione:

1. Allattamento al seno, gravidanza o pianificazione di una gravidanza nei prossimi sei mesi.
2. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi condizione medica o chirurgica clinicamente significativa, non controllata o instabile che potrebbe influenzare la capacità del paziente di partecipare allo studio o potenzialmente compromettere il suo benessere durante l'arruolamento nello studio.
3. Secondo il parere dello sperimentatore o sulla base dei risultati dell'HADS, evidenza di un disturbo psichiatrico clinicamente significativo; ad esempio, depressione grave, instabile o scarsamente controllata, ansia o disturbo ossessivo-compulsivo; disturbo da uso di alcol moderato o grave; disturbo da uso di sostanze diverso dal disturbo lieve da uso di cannabis; o qualsiasi storia di disturbo bipolare, schizofrenia, disturbo schizoaffettivo o altro disturbo psicotico.
4. Un punteggio >15 sul Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) determinato dal sondaggio allo screening.
5. Una risposta positiva ai pensieri di suicidio o autolesionismo sul PHQ-9 determinata dal sondaggio allo screening.
6. Una diagnosi di ME/CFS prima di gennaio 2020.
7. Qualsiasi necessità prevista di un intervento chirurgico che, a giudizio dello sperimentatore principale o del sub-I, potrebbe confondere i risultati o interferire con la capacità del paziente di rispettare il protocollo.
8. Malattia cardiaca sintomatica e/o altrimenti clinicamente significativa, incluso ma non limitato a infarto miocardico durante i due anni precedenti; ipertensione incontrollata; insufficienza cardiaca sintomatica (ad esempio, classe II della New York Heart Association o superiore); angina o altra evidenza di significativa malattia coronarica; anomalia del ritmo cardiaco o della conduzione clinicamente significativa o previsione di bypass o altro intervento chirurgico cardiaco entro i successivi 12 mesi.
9. Infezione sistemica acuta non-COVID (ad es. HIV, epatite) o altra infezione virale o batterica attiva durante il periodo di screening/washout o alla visita di riferimento. (Il paziente può rimanere nello screening finché l'infezione attiva non si è risolta o ripetere lo screening dopo il recupero.)
10. Attualmente in trattamento cronico con corticosteroidi sistemici (>5 mg di prednisone al giorno o equivalente).
11. Apnea notturna incontrollata. Sono idonei i pazienti trattati con successo con CPAP o altri dispositivi.
12. Uso cronico di terapia antivirale soppressiva con analoghi nucleosidici entro un mese dalla visita di screening o che richieda in media più di un ciclo di trattamento acuto ogni due mesi.
13. Uso attuale di celecoxib da solo o in combinazione con valaciclovir o famciclovir
14. A giudizio dell'investigatore, evidenza di attuale abuso o dipendenza da droghe o alcol, o storia di abuso o dipendenza durante i 12 mesi precedenti.
15. Il paziente è stato sottoposto a una procedura di perdita di peso malassorbitiva (ad esempio, Roux-en-Y o altra procedura di bypass).
16. Grave IBS-C o inerzia del colon evidenziata da sette o più giorni tra i movimenti intestinali.
17. Storia di reazioni avverse significative o allergia ai sulfamidici, celecoxib, famciclovir, aciclovir, valaciclovir o penciclovir crema (Denavir®).
18. Storia di asma sensibile all'aspirina o qualsiasi altra storia di altre reazioni di tipo allergico dopo l'assunzione di aspirina o altri FANS come asma o orticaria.
19. Storia dell'allergia ai sulfamidici.
20. Storia di ulcera peptica o sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore che si ritiene possa rappresentare un rischio significativo di sanguinamento gastrointestinale con l'uso quotidiano di celecoxib.
21. Aumenti clinicamente significativi di AST, ALT o bilirubina alla valutazione di screening (o all'ultima valutazione prima del basale, se ripetuta) secondo il parere dello sperimentatore.
22. Presenza di malattia renale attiva, come evidenziato da una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 60 ml/min/1,73 m2.
23. Storia di danno renale acuto nell'ultimo anno, qualsiasi storia di malattia renale cronica di stadio 3 o superiore.
24. A giudizio dello sperimentatore, evidenza di altre anomalie di laboratorio clinicamente significative sulla base delle valutazioni di laboratorio di screening e/o dell'anamnesi medica.
25. Malattia sintomatica della cistifellea non trattata (cioè sintomi nei sei mesi precedenti).
26. Prevede di sottoporsi alla vaccinazione contro l'Herpes varicella/zoster (ad esempio, fuoco di Sant'Antonio o varicella) durante lo studio. Invece, la vaccinazione deve essere completata almeno 14 giorni prima della visita di riferimento o ritardata fino ad almeno due settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
27. Pazienti con metabolizzazione lenta del CYP2C9 nota o sospetta in base al genotipo o all'anamnesi/esperienza precedente con altri substrati del CYP2C9 (come warfarin, fenitoina, glimepiride, tolbutamide, celecoxib, meloxicam, piroxicam o ibuprofene).
28. Utilizzo di farmaci sperimentali entro 30 giorni dallo screening.