Becotatug Vedotin più anticorpo monoclonale anti-PD-1 e radioterapia per carcinoma nasofaringeo ricorrente localmente non resecabile

Criteri di inclusione:

• Partecipazione volontaria allo studio e firma del consenso informato scritto.
• Età compresa tra 18 e 70 anni, maschio o femmina non in gravidanza, con sopravvivenza attesa ≥3 mesi e performance status ECOG 0 o 1.
• Carcinoma rinofaringeo localmente ricorrente confermato istologicamente o citologicamente, carcinoma differenziato o indifferenziato, corrispondente a WHO tipo II o III, con stadio clinico rT2-4N0-3M0, rIA-III secondo la 9ª edizione AJCC.
• Recidiva occorsa oltre 12 mesi dopo il completamento della radioterapia iniziale, senza trattamenti antitumorali sistemici o locali nell'intervallo.
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.
• Emoglobina ≥90 g/L, conta leucocitaria ≥4.0 × 10⁹/L e conta piastrinica ≥100 × 10⁹/L.
• Funzione epatica adeguata: bilirubina totale <2.0 × ULN; AST e ALT ≤2.5 × ULN in assenza di metastasi epatiche, o ALT o AST ≤3.0 × ULN in presenza di metastasi epatiche; ALP ≤1.5 × ULN, o ≤2 × ULN in presenza di metastasi epatiche; albumina sierica ≥30 g/L.
• Funzione coagulativa adeguata: INR o PT e APTT ≤1.5 × ULN, tranne i pazienti in terapia anticoagulante, il cui livello di anticoagulazione deve essere entro l'intervallo terapeutico. Questi parametri di laboratorio devono essere monitorati attentamente dallo sperimentatore se il paziente è in terapia anticoagulante.
• Funzione renale adeguata, definita come creatinina sierica ≤1.5 × ULN, o clearance della creatinina ≥50 mL/min se la creatinina sierica >1.5 × ULN. La clearance della creatinina deve essere calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault corretta.
• I pazienti di sesso femminile e maschile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata durante il trattamento e per 180 giorni dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattia localmente ricorrente resecabile chirurgicamente, inclusi malattia rT2 limitata allo spazio parafaringeo superficiale e situata a più di 0,5 cm dall'arteria carotide interna, o malattia rT3 limitata al pavimento del seno sfenoidale e situata a più di 0,5 cm dall'arteria carotide interna e dal seno cavernoso.
• Necrosi nasofaringea, lesione cerebrale da radiazioni, fibrosi cervicale grave o altre complicanze correlate alle radiazioni di Grado ≥3 secondo CTCAE v5.0, con rischio di radioterapia estremamente elevato valutato dallo sperimentatore.
• Neuropatia periferica di Grado ≥2 secondo CTCAE v5.0.
• Ricezione di chemioterapia sistemica entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga, prima della prima dose; terapia biologica antitumorale, terapia mirata macromolecolare, immunoterapia o chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose, ad eccezione di chirurgia minore entro 2 settimane con completo recupero.
• Tossicità residua da precedente terapia antitumorale, inclusa immunoterapia, terapia mirata, chemioterapia o radioterapia, ad eccezione di alopecia, affaticamento e ipotiroidismo di Grado 2, o anomalie di laboratorio clinicamente significative superiori al Grado 1 secondo CTCAE v5.0.
• Cardiopatia incontrollata o scarsamente controllata, inclusa insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di Grado ≥2 secondo CTCAE v5.0 o classificazione New York Heart Association, infarto miocardico, angina instabile, storia di tachicardia ventricolare o torsioni di punta, o aritmia che richiede trattamento entro 6 mesi prima dell'arruolamento; QTcF >450 ms nei maschi o >470 ms nelle femmine; blocco di branca sinistro completo; o blocco atrioventricolare di terzo grado. QTcF = QT/(RR^0.33).
• Embolia polmonare o trombosi venosa profonda entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione della trombosi correlata al catetere da un port per infusioni o linea PICC.
• Storia nota di neoplasia maligna, ad eccezione di carcinoma basocellulare della pelle radicalmente trattato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma squamocellulare della pelle, carcinoma in situ o carcinoma papillare della tiroide, a meno che il paziente non abbia ricevuto un trattamento potenzialmente curativo e non abbia avuto recidiva di malattia entro 5 anni dall'inizio del trattamento.
• Qualsiasi malattia sistemica grave o non controllata, inclusa ipertensione non controllata o scarsamente controllata, come pressione sistolica >160 mmHg o pressione diastolica >100 mmHg, o diabete mellito con HbA1c >8%.
• Emorragia attiva, storia di disturbo della coagulazione o trattamento con anticoagulanti cumarinici.
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente o eccipiente di becotatug vedotin, inclusi acido citrico monoidrato, citrato di sodio diidrato, trealosio diidrato, cloruro di sodio e polisorbato 80; o reazione di ipersensibilità di Grado ≥3 nota a precedenti farmaci anti-EGFR, inclusi farmaci sperimentali in studio, o altri anticorpi monoclonali.
• Epatite B o C attiva nota. L'epatite B attiva è definita come positività nota per HBsAg e HBV DNA ≥500 UI/mL. L'epatite C attiva è definita come positività nota per anticorpi dell'epatite C e HCV RNA quantitativo al di sopra del limite inferiore di rilevamento. Sono escluse anche altre gravi malattie epatiche, tra cui malattia epatica autoimmune cronica, cirrosi biliare primitiva o colangite sclerosante, malattia epatica alcolica o steatoepatite non alcolica (NASH).
• Infezione grave non controllata; infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con anticorpi HIV positivi; diagnosi di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS); malattia autoimmune attiva, ad eccezione di diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo controllato dalla terapia sostitutiva e malattie cutanee che non richiedono terapia sistemica, come vitiligine, psoriasi o alopecia; precedente trapianto di tessuto o organo allogenico, trapianto di cellule staminali o midollo osseo, o precedente trapianto di organo solido.
• Infezione attiva batterica, virale, fungina, rickettsiosa o parassitaria che richiede terapia antinfettiva sistemica, a meno che non sia stata trattata e risolta prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Ricezione di un vaccino virale vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Storia o presenza concomitante di polmonite interstiziale, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave con insufficienza respiratoria, insufficienza polmonare grave, broncospasmo sintomatico o condizioni polmonari simili.
• Ricezione di terapia a base immunologica per qualsiasi motivo, inclusa terapia cronica con steroidi sistemici equivalente a >10 mg/die di prednisone entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o in qualsiasi momento durante lo studio. Sono consentiti steroidi inalatori o topici, corticosteroidi sistemici equivalenti a ≤10 mg/die di prednisone e corticosteroidi a breve termine equivalenti a >10 mg/die di prednisone, come premedicazione prima della somministrazione di mezzo di contrasto.
• Versamento pleurico, addominale, pelvico o pericardico non controllato che richieda drenaggio almeno una volta al mese.
• Test di gravidanza positivo o allattamento. Le pazienti di sesso femminile e maschile che non intendono utilizzare una contraccezione adeguata durante il trattamento e per 180 giorni dopo l'ultima dose sono escluse.
• Qualsiasi altra malattia, anomalia di laboratorio clinicamente significativa, condizione medica o psichiatrica grave, o abuso di sostanze incluso alcolismo che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente, l'integrità dello studio, la partecipazione del paziente o interferire con gli obiettivi dello studio e l'analisi dei risultati.