健康なボランティアのインジナビルとサキナビルの血中濃度に対する MDR1 遺伝子型の影響

HIV プロテアーゼ阻害剤の吸収と分布に関与する他の細胞と同様に、腸細胞に存在するトランスポータータンパク質である P-糖タンパク質の発現は、MDR1 遺伝子のエクソン 26、C3435T の一塩基多型 (SNP) に関連付けられています。 T アレルのホモ接合体は、CC 個体と比較して P-gp 発現が減少しています。 HIV プロテアーゼ阻害剤の薬物動態に対する MDR1 遺伝子型の影響を決定するための他の研究者による予備研究では、決定的な結果が得られていません。 この研究の主な目的は、MDR1 遺伝子型と HIV プロテアーゼ阻害剤であるインジナビルおよびサキナビルの血漿中濃度との関係を特定することです。 この調査の第 2 の目的は、(1) CYP3A4 活性とインジナビルおよびサキナビルへの暴露との関係を評価し、(2) リンパ球表面での P-gp 発現と MDR1 遺伝子型との関係があれば特徴付けることです。 合計 63 人の健康なボランティアを登録するために、最大 150 人の被験者がスクリーニングされます (CC、TT、および CT グループにそれぞれ 21 人の被験者)。 各被験者は、スクリーニング時にP-gp発現分析およびMDR1遺伝子型決定のために採血されます。 次に、被験者は CYP3A4 表現型検査のためにミダゾラム 8 mg を経口投与されます。ミダゾラムおよび1-ヒドロキシミダゾラムの測定のために、ミダゾラム投与の4時間後に単一の血液サンプルが収集されます。 ミダゾラム投与後 7 日から 28 日の間に、被験者は 1 日 8 時間ごとにインジナビル 800 mg を受け取り、翌朝に 800 mg を単回投与します (用量 #4)。 インジナビル投与後 7 日から 28 日の間に、被験者は 1200 mg のサキナビル ソフトジェル カプセルを 3 日間 1 日 3 回、4 日目の朝に単回投与されます（用量 # 10）。 投与後血液サンプルは、インジナビルの投与＃４およびサキナビルの投与＃１０の後、８時間にわたって収集される。 インジナビルとサキナビルの薬物動態パラメーター (主に AUC と Cmax) は、MDR1 遺伝子型グループ間で ANOVA と事後テストを使用して比較されます。 1-ヒドロキシミダゾラム: ミダゾラムの比率は、インジナビルおよびサキナビルの AUC と相関し、MDR1 遺伝子型グループ間で比較されます。 リンパ球表面での P-gp 発現は、フローサイトメトリーによって決定され、定量化され、MDR1 遺伝子型グループ間で比較されます。 この調査からのデータは、MDR1 遺伝子型がプロテアーゼ阻害剤の血漿濃度に影響を与えるかどうかを決定します。