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TPI 287 + アバスチンの用量漸増研究と、それに続く膠芽腫に対する同じものとアバスチンの無作為化研究

2023年2月21日 更新者：Cortice Biosciences, Inc.

再発性神経膠芽腫の成人におけるベバシズマブと組み合わせた TPI 287 の第 1/2 相用量漸増研究に続いて、ベバシズマブと組み合わせた TPI 287 の最大耐量とベバシズマブ単独の無作為化研究

この試験は、用量漸増試験（第 1 相）とランダム化試験（第 2 相）の 2 つの部分に分かれています。

用量漸増試験（第 1 相）の目的は、多形性膠芽腫（GBM）が進行した被験者を対象に、アバスチン（ベバシズマブ）と組み合わせた TPI 287 の安全性、最大耐用量（MTD）、および有効性を判断することです。以前の放射線療法およびテモゾロミド（TMZ）。

無作為化研究（第2相）の目的は、以前の放射線療法およびTMZ後に進行したGBMを有する被験者において、ベバシズマブとベバシズマブ単独を併用したTPI 287の第1相MTDの安全性と有効性を判断することです。

調査の概要

状態

一時停止

条件

介入・治療

詳細な説明

この多施設試験は、第 1 相と第 2 相の 2 つの連続したフェーズで実施される第 1/2 相試験です。

試験の第 1 相は、以前の放射線療法および TMZ 後に進行した GBM を有する被験者におけるベバシズマブと組み合わせた TPI 287 の安全性、忍容性 (MTD)、および有効性の用量漸増試験です。

  • すべての被験者にTPI 287を静脈内（IV）注入（目標期間1時間）として3週間ごとに1回（42日サイクルの1日目と22日目）、ベバシズマブを30〜90分のIV注入として2回ごとに投与します。週間 (42 日周期の 1、15、および 29 日目)。 次のサイクルは、最後の TPI 287 注入の 3 週間後および最後のベバシズマブ注入の 2 週間後に開始され、それぞれ 3 週間に 1 回および 2 週間に 1 回のスケジュールが維持されます。
  • TPI 287 の用量は、ベバシズマブの用量が一定 (10 mg/kg) のままである間、3 ～ 6 人の被験者の連続用量コホートで増加します。 3人の被験者の最初のコホートは、140 mg / m2のTPI 287用量で治療されます。 次の 4 つの用量レベルは、150、160、170、および 180 mg/m2 です。 180 mg/m2 を超える用量レベルは、20 mg/m2 (すなわち、200、220、240 mg/m2 など) ずつ増加します。
  • MTD を超える用量レベルが特定されると、MTD をさらに改良するために用量の漸減が使用されます。 具体的には、3 人の被験者は、MTD を超えた用量レベルと直前の用量レベルの中間の中間用量レベルで治療されます (例えば、240 mg/m2 が MTD を超えた場合、230 mg/m2)。
  • 被験体は、登録順に用量コホートに割り当てられます。フェーズ 1 のランダム化はありません。 用量制限毒性（DLT）が観察される用量レベルに応じて、約20〜32人の被験者が第1相に登録される予定です。
  • プロトコルに記載されているように、用量の変更と遅延が必要になります。 被験者は、プロトコルに概説されている中止基準の 1 つ以上を満たさない限り、治療を続けることができます。 毒性以外の理由でサイクル1を完了する前に中止された被験者は置き換えられます。
  • 有害事象（AE）および併用薬は、研究全体で監視されます。 被験体には、訪問の間に服用した有害事象または併用薬を記録するための日記が与えられます。 追加の安全性評価には、身体検査（神経学的検査を含む）、カルノフスキーパフォーマンスステータス（KPS）、体重（体表面積、BSA）、バイタルサイン、血液学、血清化学、および尿検査が含まれます。
  • 有効性評価には、磁気共鳴画像法 [MRI、前後のガドリニウム T1 強調スキャンおよび T2/体液減衰反転回復 (FLAIR) 画像を含む]、コルチコステロイドの使用、および神経学的状態 (神経学的検査および KPS によって測定) が含まれます。

試験の第 2 相は、以前の放射線療法および TMZ 後に進行した GBM を有する被験者を対象に、ベバシズマブと組み合わせた TPI 287 の第 1 相 MTD とベバシズマブ単独の安全性と有効性を比較するランダム化試験です。

  • 60 人の被験者が 1:1 で無作為に割り付けられ、TPI 287 とベバシズマブの併用またはベバシズマブ単独のいずれかが投与されます。
  • 併用アームの場合、被験者は3週間ごとに1回（42日サイクルの1日目と22日目）のIV注入（1時間の目標持続時間）としてTPI 287を投与され、30〜90分のIV注入としてベバシズマブが1回投与されます2 週間ごと (42 日周期の 1、15、および 29 日目)。 TPI 287 の用量は第 1 相で決定された MTD であり、ベバシズマブの用量は第 1 相と同じ (10 mg/kg) です。
  • ベバシズマブ単独群に無作為に割り付けられた被験者には、2 週間に 1 回 (42 日サイクルの 1、15、および 29 日目)、30 ～ 90 分の IV 注入として 10 mg/kg のベバシズマブが投与されます。
  • フェーズ 1 で必要とされるのと同じ用量変更と遅延がフェーズ 2 に適用されます。被験者は、プロトコルに概説されている中止基準の 1 つまたは複数を満たさない限り、治療を続けることができます。 試験のフェーズ 2 では被験者の交代はありません。
  • フェーズ 2 での安全性と有効性の評価は、フェーズ 1 と同じです。 さらに、フェーズ2に参加する被験者は、生存を追跡するための無作為化後最大2年間、最後の研究来院後（治験薬の最後の投与の4週間後）に2か月ごとに電話をかけられます。
  • 試験のフェーズ 1 に参加する被験者は、試験のフェーズ 2 に参加する資格がありません。

研究の種類

介入

入学 (予想される)

92

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、アメリカ、35249
        • University of Alabama at Birmingham
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
        • Washington University School of Medicine
    • New Jersey
      • Hackensack、New Jersey、アメリカ、07601
        • John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Commack、New York、アメリカ、11725
        • The Long Island Brain Tumor Center at Neurological Surgery, P.C.
      • Lake Success、New York、アメリカ、11042
        • The Long Island Brain Tumor Center at Neurological Surgery, P.C.
      • Rochester、New York、アメリカ、14642
        • University of Rochester Medical Center
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、アメリカ、43210
        • The Ohio State University Wexner Medical Center
    • Texas
      • Houston、Texas、アメリカ、77030
        • Memorial Hermann Hospital
    • Washington
      • Seattle、Washington、アメリカ、98122
        • Swedish Neuroscience Institute

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  1. 組織学的に証明された GBM
  2. 放射線およびTMZ後の疾患の進行
  3. 最大 2 回までの再発が許可されます
  4. 1日目から17日以内のベースラインMRIおよび少なくとも5日間安定または減少しているステロイド投与中
  5. -再発または進行性腫瘍の最近の切除は、手術日から少なくとも4週間が経過し、被験者が手術から回復した限り許可されます
  6. 平均余命 >12 週間
  7. 18歳以上
  8. KPSが70以上

  9. -1日目の前に、国立がん研究所（NCI）の有害事象の共通用語基準（CTCAE）ごとに、以前の治療の毒性効果からグレード2未満まで回復しました。以前の治療と1日目の間に必要な最小期間は次のとおりです。

    1. 腫瘍再発の明確な証拠がある場合を除き、放射線療法の完了から少なくとも12週間。
    2. 以前の細胞毒性療法から 4 週間
    3. 前の治験薬から 4 週間
    4. ニトロソウレアから6週間
    5. プロカルバジンから3週間
    6. インターフェロン、タモキシフェン、cis-レチノイン酸などの非細胞毒性薬の場合は 1 週間
  10. 十分な骨髄機能 (絶対好中球数 > 1,500/mm3 および血小板数 > 100,000/mm3)、適切な肝機能 [ALT および AST < 3 x 上限正常値 (ULN)、アルカリホスファターゼ < 2 x ULN、および総ビリルビン < 1.5 mg/dL]、および十分な腎機能 (BUN およびクレアチニン <1.5 x ULN)
  11. 最小ヘモグロビン 9 g/dL
  12. -出産の可能性のある男性と女性は、セックスを控えるか、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります 研究期間中、および治験薬の最後の投与から6か月間
  13. -スクリーニング評価前の署名および日付入りのインフォームドコンセント

除外基準:

  1. -正中線を横切る造影剤増強腫瘍、軟髄膜播種、大脳神経膠腫症またはテント下腫瘍の放射線学的証拠
  2. -テント上脳から離れた部位への疾患転移の証拠または疑い
  3. -ベバシズマブまたは他の抗血管内皮増殖因子（VEGF）薬による以前の治療
  4. -VEGF、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、免疫グロブリン様および上皮成長因子様ドメイン2（TIE-2）を伴うチロシンキナーゼ、またはアンジオポエチン（またはそれらの受容体）を標的とするチロシンキナーゼ阻害剤による前治療
  5. -ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはラパマイシンの哺乳類標的（mTOR）阻害剤による以前の治療
  6. TPI 287による前治療
  7. -1日目の2週間前までの酵素誘導性抗てんかん薬による治療
  8. -シトクロムP450 3A4またはシトクロムP450 2C8の強力な阻害剤/誘導剤であることが知られている薬物またはハーブサプリメントによる治療 1日目の2週間前まで
  9. 放射線療法を 1 コース以上受けた、または総線量が 65 Gy を超えた。 初期治療の一環として放射線手術を受けた可能性があります。ただし、線量は総線量制限に対してカウントされます。
  10. -GBMまたは他の悪性腫瘍の治療のための以前のタキサン、ビンクリスチン、または他の微小管阻害剤化学療法
  11. -主要な外科的処置、開腹生検、または1日目の28日以内の重大な外傷または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測
  12. -コア生検またはその他の軽微な外科的処置（血管アクセス装置の配置を除く）、1日目の前7日以内

  13. 臨床的に重大な実験室異常の存在を含む、被験者が研究に参加した場合に容認できないリスクにさらされたり、研究からのデータを解釈する能力を混乱させたりする、次のような状態。

    1. -既知のAIDSまたはC型肝炎を含む活動的な感染、または登録前3日以内の38.5°C以上の発熱
    2. 毒性をあいまいにするか、危険なほど薬物代謝を変化させる疾患または状態
    3. -重篤な併発疾患（例：症候性うっ血性心不全）
  14. -被験者がインフォームドコンセントを提供することを妨げる深刻な病状、実験室の異常、または精神疾患
  15. 不十分に管理された高血圧 (収縮期血圧 > 140 mmHg および/または拡張期血圧 > 90 mmHg として定義)
  16. -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
  17. ニューヨーク心臓協会グレード II 以上のうっ血性心不全
  18. -1日目前6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症の病歴
  19. -Day1の前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴
  20. -1日目の前6か月以内の重大な血管疾患（例：大動脈瘤、外科的修復または最近の末梢動脈血栓症を必要とする）
  21. -喀血の病歴（エピソードごとに茶さじ1/2杯以上の真っ赤な血液） 1日目前の1か月以内
  22. -出血素因または重大な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）
  23. -NCI CTCAEによるグレード2以上の末梢神経障害
  24. -1日目の前6か月以内の腹部瘻または消化管穿孔の病歴
  25. 重篤な治癒しない創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折
  26. スクリーニング時のタンパク尿。 -スクリーニング時に尿ディップスティックタンパク質が2+以上の被験者は、24時間の尿収集を受け、24時間以内に1g以下のタンパク質を示さなければなりません。
  27. -ベバシズマブの不活性成分に対する既知の過敏症
  28. -TPI 287の不活性成分に対する既知の過敏症
  29. 妊娠または授乳
  30. プロトコルに準拠できない

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：TPI 287 + ベバシズマブ

フェーズ1のすべての被験者およびフェーズ2のTPI 287 +ベバシズマブアームに無作為化された被験者は、3週間ごとに1回（42日サイクルの1日目および22日目）および30〜90日のTPI 287の1時間のIV注入を投与されます2週間に1回のベバシズマブの分静注（1日目、15日目、29日目）。

フェーズ 1 では、ベバシズマブの用量は一定 (10 mg/kg) のままですが、TPI 287 の用量は 3 ～ 6 の連続用量コホートで段階的に増加します。 最初の 5 つの用量レベルは、140、150、160、170、および 180 mg/m2 です。 180 mg/m2 を超える用量レベルは、20 mg/m2 ずつ増加します。 ３人の被験者は、ＭＴＤを超える用量レベルとＭＴＤをさらに改良する直前の用量レベルとの中間の用量レベルで治療される。

フェーズ 2 では、TPI 287 の用量はフェーズ 1 で決定された MTD になり、ベバシズマブの用量はフェーズ 1 と同じになります (10 mg/kg)。

被験者は、プロトコル中止基準の 1 つ以上を満たさない限り、治療を続けることができます。
薬：TPI 287
TPI 287 は、タキサン ジテルペノイド (タキソイド) ファミリー、特にアベオタキサン クラスに属する微小管阻害剤です。 TPI 287 は治験薬です。
他の名前：
  • TPI-287
  • NBT 287
薬：ベバシズマブ
アバスチン（ベバシズマブ）は、複数のがんを適応症とする FDA 承認薬であり、前治療後に進行性疾患を有する成人患者に対する GBM の単剤としても使用されます。 単一エージェントの有効性は、客観的応答率の改善に基づいています。ベバシズマブによる疾患関連症状の改善または生存を示すデータはありません。
他の名前：
  • アバスチン
アクティブコンパレータ：ベバシズマブ

フェーズ2でベバシズマブ単独群に無作為に割り付けられたすべての被験者は、2週間に1回（42日サイクルの1日目、15日目、および29日目）、30〜90分のIV注入としてベバシズマブを投与されます。 ベバシズマブの用量は 10 mg/kg です。

プロトコルに概説されている中止基準の 1 つまたは複数を満たす場合、被験者は研究から除外されます。ただし、ベバシズマブによる治療は、被験者の医師の裁量により、FDA が承認したベバシズマブの表示の下で継続することができます。

フェーズ1のすべての被験者には、ベバシズマブと組み合わせてTPI 287が投与されます（つまり、フェーズ1ではベバシズマブ単独のアームはありません）。
薬：ベバシズマブ
アバスチン（ベバシズマブ）は、複数のがんを適応症とする FDA 承認薬であり、前治療後に進行性疾患を有する成人患者に対する GBM の単剤としても使用されます。 単一エージェントの有効性は、客観的応答率の改善に基づいています。ベバシズマブによる疾患関連症状の改善または生存を示すデータはありません。
他の名前：
  • アバスチン

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
フェーズ 1: AE、理学的/神経学的検査、KPS、体重、バイタルサイン、血液学、血清化学、および尿検査によって測定される、放射線および TMZ 後に進行した GBM の成人における TPI 287 + ベバシズマブの安全性
時間枠：-治験薬の最後の投与後4週間まで継続的に治験治療
-治験薬の最後の投与後4週間まで継続的に治験治療
フェーズ 1: 放射線および TMZ 後に進行した GBM の成人における TPI 287 + ベバシズマブの MTD
時間枠：治験薬初回投与後42日以内
MTD は、治験薬の最初の投与を受けてから 42 日以内に開始された DLT を経験した被験者が 6 人中 1 人以下で達成された最高用量レベルとして定義されます。
治験薬初回投与後42日以内
第 2 相：PFS 中央値で測定した放射線および TMZ 後に進行した GBM の成人における TPI 287 + ベバシズマブの第 1 相 MTD とベバシズマブ単独の有効性
時間枠：ベースラインおよびサイクル 2 から始まる各 42 日間の治療サイクルの 1 日目、および/または臨床的に示される場合
高悪性度神経膠腫の最新の応答基準に関する神経腫瘍学における応答評価 (RANO) ワーキング グループの推奨事項 (Wen et al. 2010) を使用して、この試験の応答を決定します。
ベースラインおよびサイクル 2 から始まる各 42 日間の治療サイクルの 1 日目、および/または臨床的に示される場合

二次結果の測定

結果測定
時間枠
第 1 相：無増悪生存期間の中央値（PFS）、全奏効率、4 か月および 6 か月の無増悪生存率（PFS4 および PFS6）で測定した、放射線療法および TMZ 後に進行した GBM の成人における TPI 287 + ベバシズマブの有効性
時間枠：ベースラインおよびサイクル 2 から始まる各 42 日間の治療サイクルの 1 日目、および/または臨床的に示される場合
ベースラインおよびサイクル 2 から始まる各 42 日間の治療サイクルの 1 日目、および/または臨床的に示される場合
第 2 相：放射線および TMZ 後に進行した GBM の成人における TPI 287 + ベバシズマブとベバシズマブ単独の安全性を、AE、理学的 / 神経学的検査、KPS、体重、バイタルサイン、血液学、血清化学、および尿検査で測定
時間枠：-治験薬の最後の投与後4週間まで継続的に治験治療
-治験薬の最後の投与後4週間まで継続的に治験治療
第 2 相：放射線および TMZ 後に進行した GBM の成人における TPI 287 + ベバシズマブの第 1 相 MTD とベバシズマブ単独との有効性を、全生存率および全奏効率で測定
時間枠：全体の奏功率：ベースラインおよびサイクル 2 から始まる各 42 日間の治療サイクルの 1 日目、および/または臨床的に示される場合。全生存期間：無作為化後最大2年
全体の奏功率：ベースラインおよびサイクル 2 から始まる各 42 日間の治療サイクルの 1 日目、および/または臨床的に示される場合。全生存期間：無作為化後最大2年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Cortice Biosciences, Inc.

捜査官

  • 主任研究者：Samuel A. Goldlust, M.D.、John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
  • 主任研究者：Louis B. Nabors, III, M.D.、University of Alabama at Birmingham
  • 主任研究者：Sigmund Hsu, M.D.、Memorial Hermann Hospital
  • 主任研究者：Nimish Mohile, M.D.、University of Rochester
  • 主任研究者：Tara L. Benkers, M.D.、Swedish Neuroscience Institute
  • 主任研究者：Pierre Giglio, M.D.、The Ohio State University Wexner Medical Center
  • 主任研究者：J. P. Duic, M.D.、The Long Island Brain Tumor Center at Neurological Surgery, P.C.
  • 主任研究者：Jian Campian, M.D.、Washington University School of Medicine

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2013年8月1日

一次修了 (予想される)

2024年11月1日

研究の完了 (予想される)

2025年5月1日

試験登録日

最初に提出

2013年8月26日

QC基準を満たした最初の提出物

2013年8月28日

最初の投稿 (見積もり)

2013年9月2日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (見積もり)

2023年2月22日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年2月21日

最終確認日

2022年7月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • TPI-287-17

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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