Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie s eskalací dávky TPI 287 + Avastin následovaná randomizovanou studií stejného vzorku oproti Avastinu pro glioblastom

21. února 2023 aktualizováno: Cortice Biosciences, Inc.

Studie fáze 1/2 s eskalací dávky TPI 287 v kombinaci s bevacizumabem následovaná randomizovanou studií maximální tolerované dávky TPI 287 v kombinaci s bevacizumabem versus samotný bevacizumab u dospělých s recidivujícím glioblastomem

Tato studie je rozdělena na dvě části, studii s eskalací dávky (fáze 1) a randomizovanou studii (fáze 2).

Účelem studie s eskalací dávky (fáze 1) je určit bezpečnost, maximální tolerovanou dávku (MTD) a účinnost TPI 287 v kombinaci s Avastinem (bevacizumab) u subjektů s multiformním glioblastomem (GBM), který progredoval po předchozí radiační terapie a temozolomid (TMZ).

Účelem randomizované studie (fáze 2) je určit bezpečnost a účinnost fáze 1 MTD TPI 287 v kombinaci s bevacizumabem versus samotný bevacizumab u subjektů s GBM, která po předchozí radiační terapii a TMZ progredovala.

Přehled studie

Postavení

Pozastaveno

Detailní popis

Tato multicentrická studie je studií fáze 1/2, která bude provedena ve dvou po sobě jdoucích fázích, fázi 1 a fázi 2.

Fáze 1 studie je studie bezpečnosti, snášenlivosti (MTD) a účinnosti TPI 287 v kombinaci s bevacizumabem u pacientů, kteří mají GBM, která progredovala po předchozí radiační terapii a TMZ, s eskalací dávky.

  • Všem subjektům bude podáván TPI 287 jako intravenózní (IV) infuze (cílová doba trvání 1 hodina) jednou za 3 týdny (1. a 22. den 42denního cyklu) a bevacizumab jako 30 až 90minutová IV infuze jednou za 2. týdnech (1., 15. a 29. den 42denního cyklu). Následující cyklus začne 3 týdny po poslední infuzi TPI 287 a 2 týdny po poslední infuzi bevacizumabu, přičemž se dodržuje schéma jednou za 3 týdny a jednou za 2 týdny.
  • Dávka TPI 287 bude eskalována v sekvenčních dávkových kohortách 3 až 6 subjektů, přičemž dávka bevacizumabu zůstává konstantní (10 mg/kg). Počáteční kohorta 3 subjektů bude léčena dávkou TPI 287 140 mg/m2. Další čtyři úrovně dávek budou 150, 160, 170 a 180 mg/m2. Úrovně dávek nad 180 mg/m2 se budou zvyšovat po 20 mg/m2 (tj. 200, 220, 240 mg/m2 atd.).
  • Jakmile je identifikována úroveň dávky, která překračuje MTD, bude k dalšímu upřesnění MTD použita deeskalace dávky. Konkrétně budou 3 jedinci léčeni na úrovni střední dávky, v polovině mezi úrovní dávky, která překročila MTD, a úrovní dávky bezprostředně předcházející (např. 230 mg/m2, pokud 240 mg/m2 překročilo MTD).
  • Subjekty budou zařazeny do dávkových kohort v pořadí, v jakém jsou zapsány; pro fázi 1 neexistuje randomizace. Do fáze 1 je plánováno zařazení přibližně 20 až 32 subjektů v závislosti na úrovni dávky, při které jsou pozorovány toxicity omezující dávku (DLT).
  • Budou vyžadovány úpravy dávky a zpoždění, jak je popsáno v protokolu. Subjekty mohou pokračovat v léčbě, pokud nesplní jedno nebo více kritérií pro přerušení uvedených v protokolu. Subjekty, které přeruší léčbu před dokončením cyklu 1 z jakéhokoli jiného důvodu, než je toxicita, budou nahrazeny.
  • Nežádoucí účinky (AE) a doprovodná medikace budou monitorovány v průběhu studie. Subjekty dostanou deník, do kterého budou zaznamenávány jakékoli AE nebo souběžné léky užívané mezi návštěvami. Další hodnocení bezpečnosti budou zahrnovat fyzikální vyšetření (včetně neurologického vyšetření), Karnofského výkonnostní stav (KPS), hmotnost (plocha povrchu těla, BSA), vitální funkce, hematologii, chemii séra a analýzu moči.
  • Hodnocení účinnosti bude zahrnovat zobrazování magnetickou rezonancí [MRI, včetně skenů vážených T1 před a po gadoliniem a snímků obnovy inverze zeslabené tekutinou (FLAIR)], užívání kortikosteroidů a neurologický stav (měřeno neurologickým vyšetřením a KPS).

Fáze 2 studie je randomizovaná studie bezpečnosti a účinnosti fáze 1 MTD TPI 287 v kombinaci s bevacizumabem versus samotný bevacizumab u subjektů, které mají GBM, která progredovala po předchozí radiační terapii a TMZ.

  • Šedesát subjektů bude randomizováno v poměru 1:1, aby dostávali buď TPI 287 v kombinaci s bevacizumabem nebo samotný bevacizumab.
  • V kombinovaném rameni bude subjektům podáván TPI 287 jako IV infuze (cílová délka 1 hodiny) jednou za 3 týdny (dny 1 a 22 42denního cyklu) a bevacizumab jako 30 až 90 minutová IV infuze jednou každé 2 týdny (1., 15. a 29. den 42denního cyklu). Dávka TPI 287 bude MTD stanovená ve fázi 1 a dávka bevacizumabu bude stejná jako ve fázi 1 (10 mg/kg).
  • Subjektům randomizovaným do ramene se samotným bevacizumabem bude podáváno 10 mg/kg bevacizumabu jako 30 až 90minutová IV infuze jednou za 2 týdny (1., 15. a 29. den 42denního cyklu).
  • Stejné úpravy dávky a zpoždění požadované ve fázi 1 se budou vztahovat na fázi 2. Subjekty mohou pokračovat v léčbě, pokud nesplní jedno nebo více kritérií pro přerušení uvedených v protokolu. Pro fázi 2 zkoušky nebude žádná náhrada subjektu.
  • Hodnocení bezpečnosti a účinnosti během fáze 2 bude stejné jako ve fázi 1. Kromě toho budou subjekty účastnící se fáze 2 telefonovat každé dva měsíce po poslední návštěvě studie (4 týdny po poslední dávce studovaného léčiva) po dobu až dvou let po randomizaci, aby sledovali přežití.
  • Subjekty, které se účastní fáze 1 studie, nebudou způsobilé k účasti ve fázi 2 studie.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Očekávaný)

92

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Spojené státy, 35249
        • University of Alabama at Birmingham
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Spojené státy, 07601
        • John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Commack, New York, Spojené státy, 11725
        • The Long Island Brain Tumor Center at Neurological Surgery, P.C.
      • Lake Success, New York, Spojené státy, 11042
        • The Long Island Brain Tumor Center at Neurological Surgery, P.C.
      • Rochester, New York, Spojené státy, 14642
        • University of Rochester Medical Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Spojené státy, 43210
        • The Ohio State University Wexner Medical Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030
        • Memorial Hermann Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Spojené státy, 98122
        • Swedish Neuroscience Institute

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Histologicky prokázané GBM
  2. Progrese onemocnění po ozáření a TMZ
  3. Jsou povoleny až 2 předchozí relapsy
  4. Základní MRI do 17 dnů ode dne 1 a na dávce steroidů, která byla stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů
  5. Nedávná resekce recidivujícího nebo progresivního nádoru povolena, pokud uplynuly alespoň 4 týdny od data operace a subjekt se zotavil z operace
  6. Předpokládaná délka života > 12 týdnů
  7. Osmnáctiletý nebo starší
  8. KPS rovný nebo větší než 70
  9. Zotaveno z toxických účinků předchozí terapie do < 2. stupně podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) podle National Cancer Institute (NCI) před 1. dnem. Minimální doba potřebná mezi předchozí terapií a 1. dnem je:

    1. Nejméně 12 týdnů od dokončení radiační terapie s výjimkou případů, kdy existuje jednoznačný důkaz pro recidivu nádoru, v takovém případě nejméně 4 týdny
    2. 4 týdny od předchozí cytotoxické léčby
    3. 4 týdny od předchozího experimentálního léku
    4. 6 týdnů od nitrosomočovin
    5. 3 týdny od prokarbazinu
    6. 1 týden u necytotoxických látek, jako je interferon, tamoxifen a kyselina cis-retinová
  10. Přiměřená funkce kostní dřeně (absolutní počet neutrofilů > 1 500/mm3 a počet krevních destiček > 100 000/mm3), přiměřená funkce jater [ALT a AST < 3 x horní hranice normy (ULN), alkalická fosfatáza < 2 x ULN a celkový bilirubin < 1,5 mg/dl] a adekvátní renální funkce (BUN a kreatinin <1,5 x ULN)
  11. Minimální hemoglobin 9 g/dl
  12. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že se zdrží sexu nebo budou používat vhodnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku
  13. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas před screeningovými hodnoceními

Kritéria vyloučení:

  1. Radiografický důkaz kontrastu zvyšujícího nádoru překračujícího střední linii, leptomeningeální diseminaci, gliomatosis cerebri nebo infratentoriální nádor
  2. Důkaz nebo podezření na metastatické onemocnění do míst vzdálených od supratentoriálního mozku
  3. Předchozí léčba bevacizumabem nebo jinými léky proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF).
  4. Předchozí léčba tyrosinkinázovými inhibitory zacílenými na VEGF, destičkový růstový faktor, fibroblastový růstový faktor, tyrosinkinázu s imunoglobulinu podobnou doménou a doménou podobnou epidermálnímu růstovému faktoru 2 (TIE-2), nebo angiopoetin (nebo jejich receptory)
  5. Předchozí léčba inhibitory histondeacetylázy nebo inhibitory savčího cíle rapamycinu (mTOR)
  6. Předchozí ošetření TPI 287
  7. Léčba antiepileptiky indukujícími enzymy během 2 týdnů před 1. dnem
  8. Léčba léky nebo bylinnými doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory/induktory cytochromu P450 3A4 nebo cytochromu P450 2C8 během 2 týdnů před 1. dnem
  9. Dostal více než jeden cyklus radiační terapie nebo více než celkovou dávku 65 Gy. Může podstoupit radiochirurgický zákrok jako součást počáteční terapie; dávka se však započítává do limitu celkové dávky.
  10. Předchozí chemoterapie taxanem, vinkritinem nebo jiným inhibitorem mikrotubulů pro léčbu GBM nebo jiné malignity
  11. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
  12. Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní přístup, během 7 dnů před 1. dnem
  13. Jakýkoli stav, včetně přítomnosti klinicky významných laboratorních abnormalit, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie, nebo omezuje schopnost interpretovat data ze studie, včetně:

    1. Aktivní infekce včetně známého AIDS nebo hepatitidy C nebo s horečkou ≥ 38,5 °C během 3 dnů před zařazením
    2. Nemoci nebo stavy, které zakrývají toxicitu nebo nebezpečně mění metabolismus léků
    3. Závažné interkurentní onemocnění (např. symptomatické městnavé srdeční selhání)
  14. Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo poskytnout informovaný souhlas
  15. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg)
  16. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
  17. New York Heart Association stupeň II nebo vyšší městnavé srdeční selhání
  18. Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před 1. dnem
  19. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před 1. dnem
  20. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před 1. dnem
  21. Anamnéza hemoptýzy (≥ 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před 1. dnem
  22. Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
  23. Periferní neuropatie stupně 2 nebo vyšší na NCI CTCAE
  24. Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před 1. dnem
  25. Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
  26. Proteinurie při screeningu. Subjekty s proteinem na proužku moči ≥2+ při screeningu by měly podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤1g proteinu za 24 hodin, aby byly způsobilé
  27. Známá přecitlivělost na neaktivní složku bevacizumabu
  28. Známá přecitlivělost na neaktivní složku TPI 287
  29. Těhotenství nebo kojení
  30. Neschopnost dodržet protokol

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: TPI 287 + bevacizumab

Všem subjektům ve fázi 1 a subjektům randomizovaným do ramene TPI 287 + bevacizumab ve fázi 2 bude podávána 1hodinová IV infuze TPI 287 jednou za 3 týdny (dny 1 a 22 42denního cyklu) a 30-90 minutová IV infuze bevacizumabu jednou za 2 týdny (1., 15. a 29. den).

Ve fázi 1 bude dávka TPI 287 eskalována v sekvenčních dávkových kohortách po 3 až 6, přičemž dávka bevacizumabu zůstává konstantní (10 mg/kg). Prvních 5 úrovní dávek bude 140, 150, 160, 170 a 180 mg/m2. Úrovně dávek nad 180 mg/m2 se budou zvyšovat po 20 mg/m2. Tři subjekty budou léčeny na úrovni dávky v polovině mezi úrovní dávky, která překračuje MTD, a úrovní dávky bezprostředně před dalším zpřesněním MTD.

Ve fázi 2 bude dávka TPI 287 MTD stanovená ve fázi 1 a dávka bevacizumabu bude stejná jako ve fázi 1 (10 mg/kg).

Subjekty mohou pokračovat v léčbě, pokud nesplní jedno nebo více kritérií pro přerušení protokolu.

TPI 287 je inhibitor mikrotubulů patřící do rodiny taxanových diterpenoidů (taxoidů) a konkrétně do třídy abeotaxanů. TPI 287 je vyšetřovací lék.
Ostatní jména:
  • TPI-287
  • NBT 287
Avastin (bevacizumab) je lék schválený FDA indikovaný pro mnohočetné druhy rakoviny, včetně samostatného léčiva pro GBM u dospělých pacientů s progresivním onemocněním po předchozí léčbě. Účinnost jednoho činidla je založena na zlepšení objektivní míry odezvy; nejsou k dispozici žádné údaje prokazující zlepšení symptomů souvisejících s onemocněním nebo přežití s ​​bevacizumabem.
Ostatní jména:
  • Avastin
Aktivní komparátor: Bevacizumab

Všem subjektům randomizovaným do ramene se samotným bevacizumabem ve fázi 2 bude bevacizumab podáván jako 30 až 90minutová IV infuze jednou za 2 týdny (1., 15. a 29. den 42denního cyklu). Dávka bevacizumabu bude 10 mg/kg.

Subjekty budou ze studie vyřazeny, pokud splní jedno nebo více kritérií pro přerušení uvedených v protokolu; nicméně léčba bevacizumabem může pokračovat podle označení pro bevacizumab schválené FDA podle uvážení lékaře subjektu.

Všem subjektům ve fázi 1 bude podáván TPI 287 v kombinaci s bevacizumabem (tj. během fáze 1 nebude žádné rameno se samotným bevacizumabem).

Avastin (bevacizumab) je lék schválený FDA indikovaný pro mnohočetné druhy rakoviny, včetně samostatného léčiva pro GBM u dospělých pacientů s progresivním onemocněním po předchozí léčbě. Účinnost jednoho činidla je založena na zlepšení objektivní míry odezvy; nejsou k dispozici žádné údaje prokazující zlepšení symptomů souvisejících s onemocněním nebo přežití s ​​bevacizumabem.
Ostatní jména:
  • Avastin

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Fáze 1: Bezpečnost TPI 287 + bevacizumab u dospělých s GBM, která progredovala po ozáření a TMZ podle měření AE, fyzikálního/neurologického vyšetření, KPS, hmotnosti, vitálních funkcí, hematologie, chemie séra a analýzy moči
Časové okno: Nepřetržitě přes studijní léčbu po dobu 4 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva
Nepřetržitě přes studijní léčbu po dobu 4 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva
Fáze 1: MTD TPI 287 + bevacizumab u dospělých s GBM, která progredovala po ozáření a TMZ
Časové okno: Do 42 dnů od podání první dávky studovaného léku
MTD bude definována jako nejvyšší dosažená hladina dávky, při které ne více než 1 ze 6 subjektů prodělalo DLT, která začala do 42 dnů po obdržení první dávky studovaného léčiva.
Do 42 dnů od podání první dávky studovaného léku
Fáze 2: Účinnost fáze 1 MTD TPI 287 + bevacizumab oproti samotnému bevacizumabu u dospělých s GBM, která progredovala po ozáření a TMZ, měřeno mediánem PFS
Časové okno: Výchozí stav a v den 1 každého 42denního léčebného cyklu počínaje cyklem 2 a/nebo podle klinické indikace
Ke stanovení odpovědi na tuto studii budou použita doporučení pracovní skupiny Posouzení odezvy v neuro-onkologii (RANO) pro aktualizovaná kritéria odpovědi na gliomy vysokého stupně (Wen et al. 2010).
Výchozí stav a v den 1 každého 42denního léčebného cyklu počínaje cyklem 2 a/nebo podle klinické indikace

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Časové okno
Fáze 1: Účinnost TPI 287 + bevacizumab u dospělých s GBM, která progredovala po ozáření a TMZ, měřeno mediánem přežití bez progrese (PFS), celkovou mírou odpovědi a mírou přežití bez progrese ve 4 a 6 měsících (PFS4 a PFS6)
Časové okno: Výchozí stav a v den 1 každého 42denního léčebného cyklu počínaje cyklem 2 a/nebo podle klinické indikace
Výchozí stav a v den 1 každého 42denního léčebného cyklu počínaje cyklem 2 a/nebo podle klinické indikace
Fáze 2: Bezpečnost TPI 287 + bevacizumab oproti samotnému bevacizumabu u dospělých s GBM, která progredovala po ozáření a TMZ, měřeno AE, fyzikálním/neurologickým vyšetřením, KPS, hmotností, vitálními funkcemi, hematologií, chemií séra a analýzou moči
Časové okno: Nepřetržitě přes studijní léčbu po dobu 4 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva
Nepřetržitě přes studijní léčbu po dobu 4 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva
Fáze 2: Účinnost fáze 1 MTD TPI 287 + bevacizumab oproti samotnému bevacizumabu u dospělých s GBM, která progredovala po ozáření a TMZ, měřeno celkovým přežitím a celkovou mírou odpovědi
Časové okno: Celková míra odpovědi: výchozí hodnota & v den 1 každého 42denního léčebného cyklu počínaje cyklem 2 a/nebo podle klinické indikace; celkové přežití: do dvou let po randomizaci
Celková míra odpovědi: výchozí hodnota & v den 1 každého 42denního léčebného cyklu počínaje cyklem 2 a/nebo podle klinické indikace; celkové přežití: do dvou let po randomizaci

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Samuel A. Goldlust, M.D., John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
  • Vrchní vyšetřovatel: Louis B. Nabors, III, M.D., University of Alabama at Birmingham
  • Vrchní vyšetřovatel: Sigmund Hsu, M.D., Memorial Hermann Hospital
  • Vrchní vyšetřovatel: Nimish Mohile, M.D., University of Rochester
  • Vrchní vyšetřovatel: Tara L. Benkers, M.D., Swedish Neuroscience Institute
  • Vrchní vyšetřovatel: Pierre Giglio, M.D., The Ohio State University Wexner Medical Center
  • Vrchní vyšetřovatel: J. P. Duic, M.D., The Long Island Brain Tumor Center at Neurological Surgery, P.C.
  • Vrchní vyšetřovatel: Jian Campian, M.D., Washington University School of Medicine

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

1. srpna 2013

Primární dokončení (Očekávaný)

1. listopadu 2024

Dokončení studie (Očekávaný)

1. května 2025

Termíny zápisu do studia

První předloženo

26. srpna 2013

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

28. srpna 2013

První zveřejněno (Odhad)

2. září 2013

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

22. února 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

21. února 2023

Naposledy ověřeno

1. července 2022

Více informací

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Multiformní glioblastom

Klinické studie na TPI 287

Předplatit