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Estudo de escalonamento de dose de TPI 287 + Avastin seguido de estudo randomizado do mesmo versus Avastin para glioblastoma

21 de fevereiro de 2023 atualizado por: Cortice Biosciences, Inc.

Estudo de escalonamento de dose de fase 1/2 de TPI 287 em combinação com bevacizumabe seguido de estudo randomizado da dose máxima tolerada de TPI 287 em combinação com bevacizumabe versus bevacizumabe isolado em adultos com glioblastoma recorrente

Este estudo é dividido em duas partes, um estudo de escalonamento de dose (fase 1) e um estudo randomizado (fase 2).

O objetivo do estudo de escalonamento de dose (fase 1) é determinar a segurança, a dose máxima tolerada (MTD) e a eficácia do TPI 287 em combinação com Avastin (bevacizumabe) em indivíduos com glioblastoma multiforme (GBM) que progrediu após radioterapia prévia e temozolomida (TMZ).

O objetivo do estudo randomizado (fase 2) é determinar a segurança e eficácia do MTD de fase 1 de TPI 287 em combinação com bevacizumabe versus bevacizumabe sozinho em indivíduos com GBM que progrediu após radioterapia anterior e TMZ.

Visão geral do estudo

Status

Suspenso

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Este estudo multicêntrico é um estudo de fase 1/2 que será conduzido em duas fases sequenciais, fase 1 e fase 2.

A fase 1 do estudo é um estudo de escalonamento de dose da segurança, tolerabilidade (MTD) e eficácia do TPI 287 em combinação com bevacizumabe em indivíduos com GBM que progrediu após radioterapia anterior e TMZ.

  • Todos os indivíduos receberão TPI 287 como uma infusão intravenosa (IV) (duração alvo de 1 hora) uma vez a cada 3 semanas (dias 1 e 22 de um ciclo de 42 dias) e bevacizumabe como uma infusão IV de 30 a 90 minutos uma vez a cada 2 semanas (dias 1, 15 e 29 do ciclo de 42 dias). O ciclo subsequente terá início 3 semanas após a última infusão de TPI 287 e 2 semanas após a última infusão de bevacizumabe, mantendo o esquema uma vez a cada 3 semanas e uma vez a cada 2 semanas, respectivamente.
  • A dose de TPI 287 será aumentada em coortes de dose sequencial de 3 a 6 indivíduos, enquanto a dose de bevacizumabe permanece constante (10 mg/kg). A coorte inicial de 3 indivíduos será tratada com uma dose de TPI 287 de 140 mg/m2. Os próximos quatro níveis de dose serão 150, 160, 170 e 180 mg/m2. Níveis de dose além de 180 mg/m2 serão aumentados em incrementos de 20 mg/m2 (ou seja, 200, 220, 240 mg/m2, etc.).
  • Uma vez identificado um nível de dose que exceda o MTD, o descalonamento da dose será usado para refinar ainda mais o MTD. Especificamente, 3 indivíduos serão tratados em um nível de dose intermediário, a meio caminho entre o nível de dose que excedeu o MTD e o nível de dose imediatamente anterior (por exemplo, 230 mg/m2, se 240 mg/m2 excedeu o MTD).
  • Os indivíduos serão atribuídos a coortes de dose na ordem em que forem inscritos; não há randomização para a fase 1. Aproximadamente 20 a 32 indivíduos estão planejados para inscrição na fase 1, dependendo do nível de dose no qual as toxicidades limitantes de dose (DLTs) são observadas.
  • Modificações de dose e atrasos serão necessários conforme descrito no protocolo. Os indivíduos podem continuar o tratamento, a menos que atendam a um ou mais dos critérios de descontinuação descritos no protocolo. Indivíduos que forem descontinuados antes de completar o Ciclo 1 por qualquer motivo que não seja toxicidade serão substituídos.
  • Eventos adversos (EAs) e medicamentos concomitantes serão monitorados ao longo do estudo. Os indivíduos receberão um diário para registrar quaisquer EAs ou medicamentos concomitantes tomados entre as visitas. Avaliações de segurança adicionais incluirão exame físico (incluindo exame neurológico), estado de desempenho de Karnofsky (KPS), peso (área de superfície corporal, BSA), sinais vitais, hematologia, química sérica e urinálise.
  • As avaliações de eficácia incluirão ressonância magnética [RM, incluindo varreduras ponderadas em T1 pré e pós-gadolínio e imagens T2/recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR)], uso de corticosteroides e estado neurológico (conforme medido por exame neurológico e KPS).

A fase 2 do estudo é um estudo randomizado da segurança e eficácia da fase 1 MTD de TPI 287 em combinação com bevacizumabe versus bevacizumabe sozinho em indivíduos com GBM que progrediu após radioterapia anterior e TMZ.

  • Sessenta indivíduos serão randomizados 1:1 para receber TPI 287 em combinação com bevacizumab ou bevacizumab sozinho.
  • Para o braço de combinação, os indivíduos receberão TPI 287 como uma infusão IV (duração alvo de 1 hora) uma vez a cada 3 semanas (dias 1 e 22 de um ciclo de 42 dias) e bevacizumabe como uma infusão IV de 30 a 90 minutos uma vez a cada 2 semanas (dias 1, 15 e 29 do ciclo de 42 dias). A dose de TPI 287 será a MTD determinada na fase 1, e a dose de bevacizumabe será a mesma da fase 1 (10 mg/kg).
  • Os indivíduos randomizados para o braço de bevacizumabe sozinho receberão 10 mg/kg de bevacizumabe como uma infusão IV de 30 a 90 minutos uma vez a cada 2 semanas (dias 1, 15 e 29 do ciclo de 42 dias).
  • As mesmas modificações de dose e atrasos necessários na fase 1 serão aplicadas à fase 2. Os indivíduos podem continuar o tratamento, a menos que atendam a um ou mais dos critérios de descontinuação descritos no protocolo. Não haverá substituição de sujeito para a fase 2 do estudo.
  • As avaliações de segurança e eficácia durante a fase 2 serão as mesmas da fase 1. Além disso, os participantes da fase 2 serão telefonados a cada dois meses após a visita final do estudo (4 semanas após a última dose do medicamento do estudo) por até dois anos após a randomização para acompanhar a sobrevivência.
  • Os indivíduos que participam da fase 1 do estudo não serão elegíveis para participar da fase 2 do estudo.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

92

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35249
        • University of Alabama at Birmingham
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
        • John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Commack, New York, Estados Unidos, 11725
        • The Long Island Brain Tumor Center at Neurological Surgery, P.C.
      • Lake Success, New York, Estados Unidos, 11042
        • The Long Island Brain Tumor Center at Neurological Surgery, P.C.
      • Rochester, New York, Estados Unidos, 14642
        • University of Rochester Medical Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • The Ohio State University Wexner Medical Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Memorial Hermann Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98122
        • Swedish Neuroscience Institute

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. GBM comprovado histologicamente
  2. Progressão da doença após radiação e TMZ
  3. Até 2 recaídas anteriores permitidas
  4. RM de linha de base dentro de 17 dias do dia 1 e com dosagem de esteróides estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias
  5. Ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo permitida desde que pelo menos 4 semanas tenham decorrido desde a data da cirurgia e o indivíduo tenha se recuperado da cirurgia
  6. Expectativa de vida > 12 semanas
  7. Dezoito anos ou mais
  8. KPS igual ou superior a 70

  9. Recuperado de efeitos tóxicos da terapia anterior para < Grau 2 de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) antes do Dia 1. A duração mínima necessária entre a terapia anterior e o Dia 1 é:

    1. Pelo menos 12 semanas após o término da radioterapia, exceto se houver evidência inequívoca de recorrência do tumor, caso em que pelo menos 4 semanas
    2. 4 semanas a partir da terapia citotóxica anterior
    3. 4 semanas a partir da droga experimental anterior
    4. 6 semanas de nitrosouréias
    5. 3 semanas de procarbazina
    6. 1 semana para agentes não citotóxicos, como interferon, tamoxifeno e ácido cis-retinóico
  10. Função adequada da medula óssea (contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mm3 e contagem de plaquetas > 100.000/mm3), função hepática adequada [ALT e AST <3 x limite superior normal (LSN), fosfatase alcalina <2 x LSN e bilirrubina total < 1,5 mg/dL] e função renal adequada (BUN e creatinina <1,5 x LSN)
  11. Hemoglobina mínima de 9 g/dL
  12. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em se abster de sexo ou usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo
  13. Consentimento informado assinado e datado antes das avaliações de triagem

Critério de exclusão:

  1. Evidência radiográfica de tumor com contraste cruzando a linha média, disseminação leptomeníngea, gliomatose cerebral ou tumor infratentorial
  2. Evidência ou suspeita de doença metastática para locais remotos do cérebro supratentorial
  3. Tratamento prévio com bevacizumabe ou outros medicamentos antifator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
  4. Tratamento prévio com inibidores de tirosina quinase direcionados a VEGF, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento de fibroblastos, tirosina quinase com domínios 2 semelhantes a imunoglobulinas e semelhantes a fatores de crescimento epidérmico (TIE-2) ou angiopoietina (ou seus receptores)
  5. Tratamento prévio com inibidores da histona desacetilase ou inibidores do alvo mamífero da rapamicina (mTOR)
  6. Tratamento prévio com TPI 287
  7. Tratamento com drogas antiepilépticas indutoras enzimáticas dentro de 2 semanas antes do dia 1
  8. Tratamento com medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes inibidores/indutores do citocromo P450 3A4 ou citocromo P450 2C8 dentro de 2 semanas antes do Dia 1
  9. Recebeu mais de um ciclo de radioterapia ou mais de uma dose total de 65 Gy. Pode ter recebido radiocirurgia como parte da terapia inicial; no entanto, a dose conta para o limite de dose total.
  10. Taxano anterior, vincristina ou outras quimioterapias inibidoras de microtúbulos para tratamento de GBM ou outra malignidade
  11. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores ao Dia 1 ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
  12. Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, no prazo de 7 dias antes do Dia 1

  13. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais clinicamente significativas, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo ou confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo, incluindo:

    1. Infecção ativa incluindo AIDS ou Hepatite C conhecida ou com febre ≥38,5°C dentro de 3 dias antes da inscrição
    2. Doenças ou condições que obscurecem a toxicidade ou alteram perigosamente o metabolismo da droga
    3. Doença médica intercorrente grave (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática)
  14. Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de fornecer consentimento informado
  15. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg)
  16. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
  17. New York Heart Association Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva
  18. História de infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao Dia 1
  19. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores ao Dia 1
  20. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Dia 1
  21. História de hemoptise (≥ 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do Dia 1
  22. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
  23. Neuropatia periférica de grau 2 ou superior por NCI CTCAE
  24. História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao Dia 1
  25. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
  26. Proteinúria na Triagem. Indivíduos com uma vareta de urina com proteína ≥2+ na Triagem devem passar por uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤1g de proteína em 24 horas para serem elegíveis
  27. Hipersensibilidade conhecida ao ingrediente inativo de bevacizumabe
  28. Hipersensibilidade conhecida ao ingrediente inativo do TPI 287
  29. Gravidez ou lactação
  30. Incapacidade de cumprir o protocolo

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: TPI 287 + bevacizumabe

Todos os indivíduos na fase 1 e os indivíduos randomizados para o braço TPI 287 + bevacizumabe na fase 2 receberão uma infusão IV de 1 hora de TPI 287 uma vez a cada 3 semanas (dias 1 e 22 do ciclo de 42 dias) e um 30-90 infusão IV minuto de bevacizumabe uma vez a cada 2 semanas (dias 1, 15 e 29).

Na fase 1, a dose de TPI 287 será escalonada em coortes de dose sequencial de 3 a 6, enquanto a dose de bevacizumabe permanece constante (10 mg/kg). Os primeiros 5 níveis de dose serão 140, 150, 160, 170 e 180 mg/m2. Níveis de dose acima de 180 mg/m2 serão aumentados em incrementos de 20 mg/m2. Três indivíduos serão tratados em um nível de dose a meio caminho entre o nível de dose que excede o MTD e o nível de dose imediatamente antes de refinar ainda mais o MTD.

Na fase 2, a dose de TPI 287 será a MTD determinada na fase 1, e a dose de bevacizumabe será a mesma da fase 1 (10 mg/kg).

Os indivíduos podem continuar em tratamento, a menos que atendam a um ou mais dos critérios de descontinuação do protocolo.
Medicamento: TPI 287
O TPI 287 é um inibidor de microtúbulos pertencente à família taxano diterpenóide (taxóide) e, especificamente, à classe abeotaxana. TPI 287 é uma droga experimental.
Outros nomes:
  • TPI-287
  • NBT 287
Medicamento: Bevacizumabe
Avastin (bevacizumab) é um medicamento aprovado pela FDA indicado para vários tipos de câncer, inclusive como agente único para GBM em pacientes adultos com doença progressiva após terapia anterior. A eficácia do agente único baseia-se na melhoria da taxa de resposta objetiva; não há dados disponíveis demonstrando melhora nos sintomas relacionados à doença ou sobrevida com bevacizumabe.
Outros nomes:
  • AvastinName
Comparador Ativo: Bevacizumabe

Todos os indivíduos randomizados para o braço de bevacizumabe sozinho na fase 2 receberão bevacizumabe como uma infusão IV de 30 a 90 minutos uma vez a cada 2 semanas (dias 1, 15 e 29 de um ciclo de 42 dias). A dose de bevacizumabe será de 10 mg/kg.

Os indivíduos serão retirados do estudo se atenderem a um ou mais dos critérios de descontinuação descritos no protocolo; no entanto, o tratamento com bevacizumabe pode continuar de acordo com a rotulagem aprovada pela FDA para bevacizumabe, a critério do médico do paciente.

Todos os indivíduos na fase 1 receberão TPI 287 em combinação com bevacizumabe (ou seja, não haverá braço de bevacizumabe sozinho durante a fase 1).
Medicamento: Bevacizumabe
Avastin (bevacizumab) é um medicamento aprovado pela FDA indicado para vários tipos de câncer, inclusive como agente único para GBM em pacientes adultos com doença progressiva após terapia anterior. A eficácia do agente único baseia-se na melhoria da taxa de resposta objetiva; não há dados disponíveis demonstrando melhora nos sintomas relacionados à doença ou sobrevida com bevacizumabe.
Outros nomes:
  • AvastinName

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Fase 1: Segurança de TPI 287 + bevacizumabe em adultos com GBM que progrediu após radiação e TMZ conforme medido por AEs, exame físico/neurológico, KPS, peso, sinais vitais, hematologia, química sérica e urinálise
Prazo: Continuamente durante o tratamento do estudo por 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo
Continuamente durante o tratamento do estudo por 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo
Fase 1: MTD de TPI 287 + bevacizumabe em adultos com GBM que progrediu após radiação e TMZ
Prazo: Dentro de 42 dias após receber a primeira dose do medicamento do estudo
O MTD será definido como o nível de dose mais alto alcançado no qual não mais do que 1 em 6 indivíduos experimentou um DLT iniciado dentro de 42 dias após receber a primeira dose do medicamento do estudo.
Dentro de 42 dias após receber a primeira dose do medicamento do estudo
Fase 2: Eficácia da fase 1 MTD de TPI 287 + bevacizumabe versus bevacizumabe sozinho em adultos com GBM que progrediu após radiação e TMZ conforme medido pela mediana PFS
Prazo: Linha de base e no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 42 dias, começando com o ciclo 2 e/ou conforme indicação clínica
As recomendações do grupo de trabalho de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO) para critérios de resposta atualizados para gliomas de alto grau (Wen et al. 2010) serão usadas para determinar a resposta para este estudo.
Linha de base e no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 42 dias, começando com o ciclo 2 e/ou conforme indicação clínica

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Prazo
Fase 1: Eficácia de TPI 287 + bevacizumabe em adultos com GBM que progrediu após radiação e TMZ conforme medido pela sobrevida mediana sem progressão (PFS), taxa de resposta geral e taxa de sobrevida livre de progressão em 4 e 6 meses (PFS4 e PFS6)
Prazo: Linha de base e no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 42 dias, começando com o ciclo 2 e/ou conforme indicação clínica
Linha de base e no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 42 dias, começando com o ciclo 2 e/ou conforme indicação clínica
Fase 2: Segurança de TPI 287 + bevacizumabe versus bevacizumabe sozinho em adultos com GBM que progrediu após radiação e TMZ conforme medido por AEs, exame físico/neurológico, KPS, peso, sinais vitais, hematologia, química sérica e urinálise
Prazo: Continuamente durante o tratamento do estudo por 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo
Continuamente durante o tratamento do estudo por 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo
Fase 2: Eficácia da fase 1 MTD de TPI 287 + bevacizumabe versus bevacizumabe sozinho em adultos com GBM que progrediu após radiação e TMZ conforme medido pela sobrevida geral e taxa de resposta geral
Prazo: Taxa de resposta geral: basal e no Dia 1 de cada ciclo de tratamento de 42 dias, começando no Ciclo 2 e/ou conforme indicação clínica; sobrevida global: até dois anos após a randomização
Taxa de resposta geral: basal e no Dia 1 de cada ciclo de tratamento de 42 dias, começando no Ciclo 2 e/ou conforme indicação clínica; sobrevida global: até dois anos após a randomização

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Cortice Biosciences, Inc.

Investigadores

  • Investigador principal: Samuel A. Goldlust, M.D., John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
  • Investigador principal: Louis B. Nabors, III, M.D., University of Alabama at Birmingham
  • Investigador principal: Sigmund Hsu, M.D., Memorial Hermann Hospital
  • Investigador principal: Nimish Mohile, M.D., University of Rochester
  • Investigador principal: Tara L. Benkers, M.D., Swedish Neuroscience Institute
  • Investigador principal: Pierre Giglio, M.D., The Ohio State University Wexner Medical Center
  • Investigador principal: J. P. Duic, M.D., The Long Island Brain Tumor Center at Neurological Surgery, P.C.
  • Investigador principal: Jian Campian, M.D., Washington University School of Medicine

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de agosto de 2013

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de novembro de 2024

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de maio de 2025

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

26 de agosto de 2013

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

28 de agosto de 2013

Primeira postagem (Estimativa)

2 de setembro de 2013

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimativa)

22 de fevereiro de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

21 de fevereiro de 2023

Última verificação

1 de julho de 2022

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • TPI-287-17

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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