尿素サイクル障害における神経画像と神経心理学的転帰 (UCD)
2023年2月11日 更新者：Andrea Gropman、Children's National Research Institute
近位尿素サイクル障害 (UCD)、特にオルニチン トランスカルバミラーゼ欠損症 (OTCD) では、高アンモニア血症 (HA) が脳グルタミン (Gln) の増加を引き起こし、この摂動が神経損傷の核心にあると考えられています。
対照的に、シトルリン血症 (アルギニノコハク酸合成酵素欠損症; (ASSD) およびアルギニノコハク酸尿症 (アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症); (ASLD) などの遠位 UCD では、急性 HA がなくても、認知障害および神経精神疾患が一般的です。
結果として、シトルリンとアルギニノコハク酸 (ASA) またはそれらの代謝産物の両方が神経毒として関与しています。
このプロジェクトでは、研究者は最先端の神経画像と神経心理学的方法を使用して、OTCD 患者の脳 Gln が慢性的に上昇し、ミオイノシトール (mI) レベルが低下しているかどうかを調査します。
研究者は、HA の急性エピソード中に脳 Gln の上昇と mI レベルの低下が細胞傷害性浮腫の程度と相関するかどうか、および細胞傷害性浮腫の後に細胞損失が生じる Gln/mI 比の閾値を特定できるかどうかをさらに調査します。
最後に、研究者は ASSD および/または ASLD における脳損傷の領域が OTCD のものと異なるかどうかを調査し、HA の非存在下での ASSD および ASLD の脳 Gln レベルを OTCD のものと比較します。
研究者はまた、脳のシトルリンと ASA が遠位 UCD 患者の脳で識別できるかどうか、およびそれらが MRI および神経心理学的検査で見られる脳の異常と相関するかどうかを判断しようとします。
このプロジェクトでは、急性高アンモニア血症と慢性 UCD の両方における脳病理の年代学と、近位 UCD と遠位 UCD で脳損傷の病態生理が異なるかどうかを解明します。
調査の概要
詳細な説明
UCDs は、タンパク質が体内でどのように分解されるかに影響を与える、まれな遺伝性疾患のグループです。 UCD の原因は、血流からタンパク質代謝の老廃物であるアンモニアを除去する役割を担う 8 つの酵素のうちの 1 つが欠乏していることです。 通常、アンモニアは尿素に変換され、尿の形で体外に排出されます。 しかし、潰瘍性大腸炎の人では、アンモニアが抑制されずに蓄積し、体から除去されません。 毒性レベルのアンモニアが蓄積し、代謝、認知、感覚、および運動に影響を与える可能性のある不可逆的な神経学的損傷を引き起こす可能性があります. この研究では、UCD の中で最も一般的な酵素障害であるオルニチン トランスカルバミラーゼ欠損症 (OTCD) に焦点を当てます。これは、母親から受け継がれた障害です。 この研究では、さまざまな種類の磁気共鳴画像法 (MRI) を使用して、UCD 関連の神経損傷が OTCD の成人の代謝、認知、感覚、および運動にどのように影響するかを評価します。
この研究は 3 つのセクションに分けられます。 最初の研究では、OTCD の経時変化を研究します。 2 番目のセクションでは、高アンモニア血症エピソードからの OTCD 参加者の回復について研究します。 3番目のセクションは、遠位尿素サイクル障害の縦断的研究です。 すべての場合において、この研究の参加者は、病歴、現在の症状、障害、および食事歴のレビューを含む最初の研究訪問に参加します。身体検査;完全な神経学的検査;そして認知および運動テスト。 この訪問中、参加者は画像検査と追加の認知および運動検査を 1 ～ 2 日間にわたって受けます。 これには、標準的な MRI 研究と、機能的 MRI (fMRI) (CNMC のみ)、拡散テンソル イメージング、および 1H 磁気共鳴分光法で構成される 4 つのセッションが含まれます。 fMRI 研究では、参加者は、イメージング スキャナーでさまざまな運動および行動タスクを実行します。 磁気共鳴分光法 (MRS) は、特定の脳領域の化学構造を研究および評価するために使用されます。 拡散テンソル イメージングは、主要な脳経路の髄鞘形成と疾患状態の変化を評価するために使用されます。 この研究には、複数の時点での参加が含まれます。 この研究は、チルドレンズ ナショナル メディカル センターとボストン チルドレンズ ホスピタルで実施されます。
研究の種類
観察的
入学 (予想される)
56
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
-
-
District of Columbia
-
Washington、District of Columbia、アメリカ、20010
- 募集
- Children's Research Institute
-
-
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
7年～50年 (アダルト、子供)
健康ボランティアの受け入れ
はい
受講資格のある性別
全て
サンプリング方法
確率サンプル
調査対象母集団
参加者は、尿素サイクル障害を持っているか、7 歳から 30 歳の男女の健康な対照者です。
最近高アンモニア血症のエピソードを経験した参加者は、より詳細な分析の対象となります。
説明
包含基準:
グループ 1 の包含基準:
- -遺伝子分析（遺伝子型）および/または酵素分析によるオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（OTCD）の確定診断と、HA高アンモニア血症（HA）脳症のエピソードが少なくとも1回ある
- 鎮静なしでMRIを受ける能力
- 7～50歳
- -インフォームドコンセントまたは手順への同意を提供する能力
- 健康なコントロール (年齢と性別が一致)
グループ 2 の包含基準:
- アンモニア濃度が 100 ～ 300 µM で、急性の代謝危機に陥っている UCD の男性および女性
- 被験者は覚醒していて、昏睡状態ではなく、自分で気道を確保でき、検査担当医の意見では、急性代償不全のリスクがなく医学的に安定しており、視覚的接触、バイタルサイン測定、音声接触に基づいて安定し続けなければなりませんスキャナー内で被写体と一緒に
- 年齢範囲 7 ～ 30 歳
- 安全に神経画像検査を受けることができる（すなわち 強磁性デバイスなし)
- -出産の可能性のある性的に活発な女性は、尿妊娠検査に同意する必要があります
- -この研究のための4つのサイトの1つでHAの治療のために入院
- 当初は目標 1 に登録されていた被験者が、その後 HA を取得する可能性があります (目標 2 にクロスオーバーします)。
グループ 3 の包含基準
- -アルギノコハク酸ASSD、およびASLDの遺伝子型および/または酵素分析または健康な年齢および性別が一致したコントロールによる確定診断
- 鎮静なしでMRIを受ける能力
- 7歳～30歳
- -インフォームドコンセントまたは手順への同意を提供できる
除外基準:
グループ 1 の除外基準:
- 鎮静なしでMRIを受けることができない
- 歯列矯正ブレースを含む金属インプラント
- MRIで禁忌とされるその他の健康状態
- 予定された研究訪問時に医学的に不安定
- インフォームドコンセントまたは手順への同意を提供できない
グループ 2 の除外基準:
- アンモニアレベル > 300 µM、または <100 µM
- 昏睡の存在および/または開存気道を維持できない
- 年齢 <7 または >30 歳
- -安全なMRIイメージングを妨げる強磁性デバイスを使用している被験者
- 妊婦
- 医学的に不安定で、代償不全のリスクがある
- アンモニアレベルに関係なく好戦的、または神経学的に重度の障害があり、視覚的、音声接触、および電子的HRモニタリングに基づいてスキャナーで医学的状態の低下を示しています。
被験者は覚醒していて、昏睡状態ではなく、自力で気道確保を維持できる必要があります
グループ 3 の除外基準:
- 鎮静なしでMRIを受けることができない
- 歯列矯正ブレースを含む金属インプラント
- MRIが禁忌となるその他の健康状態
- 予定された研究訪問時に医学的に不安定
- インフォームドコンセントまたは同意を提供できない
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：コホート
- 時間の展望：見込みのある
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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OTCD 参加者
-オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（OTCD）の女性保因者、またはMRIおよび行動検査を受けることができるOTCDの遅発性症状のある男性
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MRI、fMRI、1H MRS、DTI
実行機能タスクのバッテリー
他の名前：
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通常のコントロール
-MRIおよび行動検査を受けることができる、既知の医学的または代謝障害のない健康な男性または女性（対照群）
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MRI、fMRI、1H MRS、DTI
実行機能タスクのバッテリー
他の名前：
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HA 回復グループ
-オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（OTCD）の女性保因者、またはOTCDの遅発性症状を呈する男性、またはMRIおよび行動検査を受けることができる最近の高アンモニア血症エピソードがあったCPS-1の参加者
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MRI、fMRI、1H MRS、DTI
実行機能タスクのバッテリー
他の名前：
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遠位UCD
MRIおよび行動検査を受けることができるASSDおよびASLDの男性および女性
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MRI、fMRI、1H MRS、DTI
実行機能タスクのバッテリー
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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MRSによるグルタミンとミオイノシトールの濃度変化
時間枠：ベースラインと 2 年間のフォローアップ
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1H MRS の曲線下面積に基づき、LCModel によって定量化された濃度。 代謝産物の組織濃度は、代謝産物が生成する MRS 信号の積分振幅に関連しています。 統合された振幅は、MRS 信号曲線の下の領域です。 MRS信号は通常、自由誘導の減衰またはエコーとして時間領域で取得されますが、通常は周波数領域で表示および分析されます。 周波数領域表現は、取得した時間領域データからフーリエ変換によって導出されます。 使用されるプロトコルは、257 の平均を選択します。 これは、257 の自由誘導減衰を意味します。 マシンは各時点でデータを合計して、曲線の下の領域の 1 つの値を生成します。 したがって、各時点での測定値はありません。 さらに、異なる種類の脳物質を含む 2 つの異なる脳領域のボクセルを測定しました。 |
ベースラインと 2 年間のフォローアップ
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分数異方性の変化
時間枠：ベースラインと 2 年間のフォローアップ
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前頭葉白質における OTCD 患者および対照群の白質の完全性の尺度。
分数異方性値は 0 ～ 1 のスケールで分類され、0 は水の拡散が等方的であり、すべての方向で制限されていないか、等しく制限されていることを意味し、1 は拡散が 1 つの軸のみに沿って発生し、他のすべての軸に沿って完全に制限されていることを意味します。方向。
1 に近いスコアは無傷の白質に関連付けられており、0 に近いスコアは白質の損傷に関連付けられています。
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ベースラインと 2 年間のフォローアップ
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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行動検査結果の変化
時間枠：ベースラインと 2 年間のフォローアップ
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実行機能を評価する認知機能と神経画像からの調査結果の相関
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ベースラインと 2 年間のフォローアップ
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Pacheco-Colon I, Washington SD, Sprouse C, Helman G, Gropman AL, VanMeter JW. Reduced Functional Connectivity of Default Mode and Set-Maintenance Networks in Ornithine Transcarbamylase Deficiency. PLoS One. 2015 Jun 11;10(6):e0129595. doi: 10.1371/journal.pone.0129595. eCollection 2015.
- Sprouse C, King J, Helman G, Pacheco-Colon I, Shattuck K, Breeden A, Seltzer R, VanMeter JW, Gropman AL. Investigating neurological deficits in carriers and affected patients with ornithine transcarbamylase deficiency. Mol Genet Metab. 2014 Sep-Oct;113(1-2):136-41. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.05.007. Epub 2014 May 20.
- Gropman AL, Shattuck K, Prust MJ, Seltzer RR, Breeden AL, Hailu A, Rigas A, Hussain R, VanMeter J. Altered neural activation in ornithine transcarbamylase deficiency during executive cognition: an fMRI study. Hum Brain Mapp. 2013 Apr;34(4):753-61. doi: 10.1002/hbm.21470. Epub 2011 Nov 23.
- Gropman AL, Gertz B, Shattuck K, Kahn IL, Seltzer R, Krivitsky L, Van Meter J. Diffusion tensor imaging detects areas of abnormal white matter microstructure in patients with partial ornithine transcarbamylase deficiency. AJNR Am J Neuroradiol. 2010 Oct;31(9):1719-23. doi: 10.3174/ajnr.A2122. Epub 2010 May 20.
- Oldham MS, VanMeter JW, Shattuck KF, Cederbaum SD, Gropman AL. Diffusion tensor imaging in arginase deficiency reveals damage to corticospinal tracts. Pediatr Neurol. 2010 Jan;42(1):49-52. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2009.07.017.
- Gropman AL, Fricke ST, Seltzer RR, Hailu A, Adeyemo A, Sawyer A, van Meter J, Gaillard WD, McCarter R, Tuchman M, Batshaw M; Urea Cycle Disorders Consortium. 1H MRS identifies symptomatic and asymptomatic subjects with partial ornithine transcarbamylase deficiency. Mol Genet Metab. 2008 Sep-Oct;95(1-2):21-30. doi: 10.1016/j.ymgme.2008.06.003. Epub 2008 Jul 26.
- Shapiro E, Bernstein J, Adams HR, Barbier AJ, Buracchio T, Como P, Delaney KA, Eichler F, Goldsmith JC, Hogan M, Kovacs S, Mink JW, Odenkirchen J, Parisi MA, Skrinar A, Waisbren SE, Mulberg AE. Neurocognitive clinical outcome assessments for inborn errors of metabolism and other rare conditions. Mol Genet Metab. 2016 Jun;118(2):65-9. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.04.006. Epub 2016 Apr 14.
- Waisbren SE, He J, McCarter R. Assessing Psychological Functioning in Metabolic Disorders: Validation of the Adaptive Behavior Assessment System, Second Edition (ABAS-II), and the Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF) for Identification of Individuals at Risk. JIMD Rep. 2015;21:35-43. doi: 10.1007/8904_2014_373. Epub 2015 Feb 25.
- Seminara J, Tuchman M, Krivitzky L, Krischer J, Lee HS, Lemons C, Baumgartner M, Cederbaum S, Diaz GA, Feigenbaum A, Gallagher RC, Harding CO, Kerr DS, Lanpher B, Lee B, Lichter-Konecki U, McCandless SE, Merritt JL, Oster-Granite ML, Seashore MR, Stricker T, Summar M, Waisbren S, Yudkoff M, Batshaw ML. Establishing a consortium for the study of rare diseases: The Urea Cycle Disorders Consortium. Mol Genet Metab. 2010;100 Suppl 1(Suppl 1):S97-105. doi: 10.1016/j.ymgme.2010.01.014. Epub 2010 Feb 10.
- Jan W, Zimmerman RA, Wang ZJ, Berry GT, Kaplan PB, Kaye EM. MR diffusion imaging and MR spectroscopy of maple syrup urine disease during acute metabolic decompensation. Neuroradiology. 2003 Jun;45(6):393-9. doi: 10.1007/s00234-003-0955-7. Epub 2003 May 8.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2016年8月1日
一次修了 (予期された)
2025年7月1日
研究の完了 (予期された)
2025年12月1日
試験登録日
最初に提出
2016年5月12日
QC基準を満たした最初の提出物
2016年10月13日
最初の投稿 (見積もり)
2016年10月17日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
2023年2月14日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2023年2月11日
最終確認日
2023年2月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- UCD 5113
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
はい
IPD プランの説明
データはUCDのウェブサイトに保管され、試験終了後に公開されます
IPD 共有時間枠
学習終了から1年後、5年間利用可能
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- CSR
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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